二甲雙胍聯合炔雌醇環丙孕酮治療多囊卵巢綜合征不孕癥的臨床研究

田成成 侯小漫

（河南省南陽市中心醫院生殖醫學科 南陽 473005）

多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovary Syndrome,PCOS）屬育齡期女性常見病、多發病，臨床以肥胖、多毛、閉經、排卵功能障礙及不孕癥為主要表現。PCOS 患者并不孕癥約占患者總數的74%[1]。臨床治療PCOS 常采用促排卵藥物炔雌醇環丙孕酮，該藥可阻斷雄激素外周作用和降低雄激素合成，以及促排卵。由于其在調節性激素方面效果不明顯，故單獨使用治療PCOS 不孕癥療效欠佳[2]。二甲雙胍為一種口服降糖藥，可糾正胰島素抵抗和高雄激素狀態，對月經周期恢復和促進正常排卵具有積極作用[3]。本研究探討二甲雙胍聯合炔雌醇環丙孕酮治療PCOS 不孕癥的療效，及對患者卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）等激素水平及妊娠結局的影響?，F報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取南陽市中心醫院生殖醫學科2018 年5 月至2021 年5 月收治的PCOS 不孕癥患者90 例作為研究對象。診斷標準：滿足《婦產科學（第3 版）》[4]中“PCOS”診斷標準。（1）臨床以月經稀發或閉經，無排卵或排卵稀少，多毛、肥胖等為主要表現；（2）影像學檢查可見雙側卵巢呈多囊性改變；（3）經血清指標檢測雄激素、胰島素水平超出正常范圍。滿足《婦產科學》中“不孕癥”診斷標準，即有正常性生活，未避孕1 年而未受孕。納入標準：符合上述中西醫診斷標準；年齡21～38 歲，不孕時間2～8 年；近3 個月內未曾接受激素類藥物治療；患者知曉并積極配合本研究。排除標準：先天生殖道畸形所致不孕；合并心、肝、腎等嚴重疾病；對本研究使用藥物過敏者；存在精神障礙、語言障礙。90 例PCOS 不孕癥患者按數字奇偶法分為兩組，各45 例。研究組年齡25～37 歲，平均（30.45±4.69）歲；不孕時間2～7 年，平均（4.23±0.76）年。對照組年齡24～38 歲，平均（31.70±4.82）歲；不孕時間2～6 年，平均（4.15±0.92）年。經統計學分析，兩組上述臨床資料均衡性良好（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 對照組于月經第5 天開始給予炔雌醇環丙孕酮片（國藥準字H20094005）治療，睡前口服，2 mg/次，1 次/d，連續用藥21 d 后停藥，并于下次月經來潮后第3 天行下一周期治療。研究組在對照組基礎上于月經第5 天開始給予鹽酸二甲雙胍片（國藥準字H37020561）治療，餐前口服，500mg/次，3 次/d。兩組均持續治療3 個月經周期。

1.3 觀察指標 （1）臨床療效：持續治療3 個月經周期后根據性激素水平、排卵情況評估兩組治療優良率。療效評價標準根據《婦產科學》制定。優，臨床癥狀消失或顯著改善，月經正常，性激素水平恢復正常，排卵恢復正常；良，臨床癥狀有所好轉，月經周期好轉，性激素水平有明顯改善，有排卵；差，臨床癥狀較治療前無明顯變化，月經紊亂、性激素水平無改善，無排卵。優良率＝（優例數+良例數）/總例數×100%。（2）性激素水平：治療前后月經第2～4 天早晨空腹取兩組患者靜脈血5 ml，以離心半徑15 cm，3 000 r/min 轉速離心處理10 min，分離血清后放置于-80℃低溫備存待測。采用電化學發光法（試劑盒購自廈門海菲生物技術股份有限公司）測定睪酮（T）、E2、FSH、黃體生成素（LH）水平，操作按試劑盒說明書步驟進行。（3）排卵情況：采用陰道B 超基礎卵泡檢測方法測定兩組患者治療后成熟卵泡個數、促排卵天數，并比較兩組排卵率、妊娠率。排卵標準[5]：B超檢查提示子宮直腸陷凹出現游離液體、成熟卵泡縮小或消失，內部結構模糊，排卵開始。妊娠標準[6]：尿妊娠試驗呈陽性，血人絨毛膜促性腺激素（HCG）＞25 U/L，B 超檢查可見孕囊。（4）不良反應發生情況：記錄兩組治療期間惡心嘔吐、皮疹、頭痛及乳房脹痛等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理 數據采用SPSS21.0 軟件處理。計量資料以（±s）描述，采用t檢驗；計數資料以%描述，采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治療優良率高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組性激素水平比較 治療前兩組血清T、LH、FSH、E2水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組血清T、LH、FSH 水平均低于治療前，且研究組治療后低于對照組（P＜0.05）；兩組E2水平高于治療前，且研究組治療后高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組性激素水平比較（±s）

表2 兩組性激素水平比較（±s）

FSH（U/L）治療前 治療后研究組對照組組別 n T（nmol/L）治療前 治療后E2（pmol/L）治療前 治療后LH（U/L）治療前 治療后45 45 t P 2.35±0.27 2.30±0.25 0.911 0.226 1.26±0.12 1.95±0.18 21.396 0.000 186.86±17.57 182.92±20.36 0.983 0.168 226.07±21.48 204.34±18.59 5.131 0.000 16.34±3.78 15.87±3.90 0.581 0.562 6.10±1.45 9.58±2.04 9.327 0.000 5.33±1.49 5.45±1.61 0.370 0.774 3.52±0.74 4.29±0.86 4.553 0.000

2.3 兩組成熟卵泡個數、促排卵天數比較 治療后研究組成熟卵泡個數多于對照組，促排卵天數少于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組成熟卵泡個數、促排卵天數比較（±s）

表3 兩組成熟卵泡個數、促排卵天數比較（±s）

組別 n 成熟卵泡個數（個） 促排卵天數（d）研究組對照組45 45 t P 2.15±0.37 1.03±0.29 15.982 0.000 9.34±1.15 12.17±1.68 9.325 0.000

2.4 兩組排卵、妊娠情況比較 治療后研究組排卵率高于對照組，妊娠率高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組排卵、妊娠情況比較[例（%）]

2.5 兩組不良反應發生情況比較 兩組治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應發生情況比較[例（%）]

3 討論

PCOS 是一種內分泌紊亂性婦科疾病，以20～40歲育齡女性為高發人群[7]。其發病機制與肥胖、生活習慣、飲食結構及2 型糖尿病等因素密切相關。目前研究表明，PCOS 可導致女性體內激素代謝和卵泡發育異常[8～9]。若未及時采取有效治療措施，可影響患者體型和容貌，甚至可引起不孕不育、子宮內膜癌、抑郁癥等并發癥，其中不孕癥是PCOS 常見并發癥，這與高雄激素、胰島素抵抗及LH 水平升高有密切關系。有研究表明，PCOS 患者中約50%伴有不同程度胰島素抵抗，胰島素分泌過多可促使卵巢合成雄激素，使性激素合成蛋白降低，而引發高雄激素血癥，致胰島素抵抗增加。垂體釋放促性腺激素與高胰島素血癥、胰島素抵抗有密切關系，兩者可提高卵巢LH 生成及對FSH 的反應，導致卵巢囊性改變[10]。可見，改善性激素水平在PCOS 不孕癥臨床治療具有重要作用。

炔雌醇環丙孕酮又稱達英-35，以炔雌醇、環丙孕酮為主要成分。炔雌醇可促進性激素結合蛋白產生，使LH 分泌受到抑制，并降低雄激素分泌；環丙孕酮對雄激素受體有拮抗作用，且對雄激素的合成具有抑制作用，有利于降低機體雄激素水平，減少卵巢源性雄激素分泌，間接降低T 水平，調節性激素水平作用[11～12]。二甲雙胍屬胰島素增敏劑，對肝臟合成葡萄糖過程具有抑制作用，并提高外周組織對胰島素的敏感性，有效改善胰島素抵抗狀態，阻止LH分泌，糾正高雄激素水平與脂質代謝紊亂，調節性激素水平，改善卵巢排卵功能作用，可提升PCOS 不孕癥的臨床療效[13]。近年來，臨床研究發現，單純炔雌醇環丙孕酮治療藥效不足以有效控制疾病進展，而聯合二甲雙胍治療療效已得到臨床廣泛認可。王丹萍等[14]研究發現，在炔雌醇環丙孕酮的基礎上加用二甲雙胍治療PCOS 不孕癥具有協同增效作用，與單一使用炔雌醇環丙孕酮相比，更能有效調節機體性激素，提高臨床療效。本研究觀察發現，研究組治療后優良率高于對照組，且研究組治療后血清T、LH、FSH 水平低于對照組，E2水平高于對照組，結果與上述報道的結論一致。結果進一步證實兩者聯合治療可調節機體性激素水平，提高臨床治療效果。

黨曉麗[15]研究認為，臨床治療PCOS 不孕癥的根本目的在于促進排卵、實現妊娠。劉華柳等[16]研究發現，二甲雙胍可有效抑制雄激素與LH 水平，恢復月經規律，加速排卵；炔雌醇環丙孕酮可減少卵巢雄激素分泌，調節內分泌與月經紊亂狀況，促進FSH生成與分泌，提高妊娠率。兩者聯合用藥可有效調節PCOS 不孕癥患者機體性激素水平，促進排卵，實現妊娠。本研究結果也顯示，治療后研究組成熟卵泡個數明顯多與對照組，促排卵天數明顯少于對照組，且排卵率、妊娠率均高于對照組。結果說明二甲雙胍聯合炔雌醇環丙孕酮治療確實能明顯促進患者卵泡成熟，提高排卵率與妊娠率。此外，兩組藥物治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義，提示本研究所采用治療方案安全性高。綜上所述，PCOS 所致不孕癥患者，臨床給予二甲雙胍聯合炔雌醇環丙孕酮治療效果確切，可調節患者性激素水平，加速患者卵泡成熟，提高排卵率與妊娠率，藥物安全性高。