活性中間體2,12-二甲氧基-7-氧代-[5]-螺旋烯的合成

陳 英，張小敏

(綿陽師范學院化學與化學工程學院，四川綿陽 621000)

0 引言

雖然螺旋烯(呈現螺旋狀非平面骨架共軛分子)早已為人所知[1]，但直到近來因發現其獨特的結構和電子特性而引起一些化學家很大的興趣。這些興趣主要集中在探索其作為材料和催化科學以及醫藥中間體等方面的潛在應用.合成螺旋烯的原料聯萘酚是一種重要的手性化合物，在有機合成、農藥、染料特別是醫藥領域都有著極其重要的作用，據文獻報道螺旋烯分子是聯萘酚的兩個酚羥基環化成醚得到的非對映體，還可以在BBr3、BCl3作用下，開環分別得到光學純R-聯萘酚和S-聯萘酚，這對于手性藥物的研究更是一個重大的突破[2].

本文所討論的7-氧代-[5]-螺旋烯是一類聯萘酚醚化合物，屬于聯芳香類化合物，其在合成藥物、高分子材料和液晶等領域都有重要價值[3].目前，合成聯芳香類化合物的方法歸納起來主要有三種：一是經過Suzuki,Kumada,Stiie和Negish等偶聯反應來合成，該類反應都是通過以Pd等過度金屬為催化劑來實現[4].這是一種非常經典的合成芳香類化合物的方法，該方法研究時間很長并且條件摸索的非常透徹，收率可觀并且易于操作，因此廣泛應用于實驗室和工業生產當中.但該類方法有一個缺陷，不同的芳香化合物，性質存在差異，有些芳香化合物需要合成為相應的芳基硼酸、芳基硼酸酯或者鹵化物等，這不僅延長了反應步驟，無形中增加了合成難度，還會造成溶劑以及相關原材料的過度消耗.二是采用鹵化物、芳香硼等非官能團芳香化試劑通過偶聯反應來制備聯芳香化合物；三是在氧化劑作用下，將兩個未官能團化芳香化合物的C-H鍵采用過渡金屬活化，然后直接氧化偶聯來制備聯芳香類化合物，這也是最近發展起來的研究熱點之一.Toda課題組報道以鐵(Ⅲ)作為催化劑[5]；后又有報道以FeCl3為催化劑，水為溶劑，利用微波輻射技術快速合成聯萘酚，產率可達91%,而且反應時間短、原料不需要預處理、成本低，但是工藝不易放大[6].李德昌等利用萘酚和聯萘酚在醇中溶解度的差異(萘酚易容于醇、聯萘酚微溶)，引入醇作為反應溶劑，并得到可行的工藝路徑，與傳統的液相法相比，具有原材料不需要精制、反應時間短、反應條件溫和、收益良好、成本低等優點[7]；后楊思君提出固相合成工藝，即將2-萘酚與鐵(Ⅲ)催化劑混合均勻并充分研磨后放入烘箱進行反應，經后處理以及純化后可以得到含量(HPLC)大于99%[8].除上述以銅鹽(Ⅱ)、鐵鹽(Ⅲ)來合成外消旋聯萘酚外，還有電化學法[9]、氧釩配合物為催化劑、溴為催化劑[10]、固體路易斯酸為催化劑[11]、FeCl3-CuCl2為催化劑[12]等方法.

本文主要對以2,7-二羥基萘為原料，首先通過克級小試不斷摸索反應條件和純化方法，最終完成百克級目標產物的合成并優化工藝對目標化合物的結構進行確定.

1 主要儀器、試劑

1.1 主要儀器

循環水多用真空泵(SHK-Ⅲ鄭州科泰實驗設備有限公司)、旋轉蒸發儀(BC-R206上海貝凱生物化工設備有限公司)、暗箱式紫外分析儀(ZF-2D上海強運科技有限公司)、快速制備色譜儀(COMBIFLASH Rf 150PSI環球(香港)科技有限公司)、NMR Magnet System(400 MHz/54 mm布魯克科技有限公司)、液相質譜聯用儀(Agilent 1100 MSD安捷倫科技有限公司)、自動過柱機(RF150美國電子特利丹公司)、真空油泵(DM2上海慕泓真空設備有限公司)、薄層層析硅膠板(安徽良臣硅源材料有限公司)、點樣毛細管(0.3×100 mm上海新北玻璃儀器廠).

1.2 主要藥品

2，7-二羥基萘(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)、FeCl3(上海凌峰化學試劑有限公司)、異丙醇(上海實驗試劑有限公司)、無水甲醇、無水甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(上海藥明康德新藥開發有限公司)、98%H2SO4(永華化學股份有限公司)、對甲苯磺酸(藥明康德(物流庫存))、乙腈(永華化學股份有限公司)、乙酸乙酯、石油醚、飽和碳酸鉀、無水硫酸鈉(上海素元化工有限公司).

2 實驗內容

圖1 合成路線圖Fig.1 Synthesis roadmap

通過大量文獻查閱，本著以簡潔、實用、易于擴展的原則，擬采用的合成路線如圖1.

2.1 1-(2,7-二羥基-1-萘基)萘-2,7-二醇的合成

反應始投料5 g，經過柱層析純化后得3.75 g產物，純度97.23%，收率達到75.42%，隨后將反應投料放大至20 g，反應過程如下：

反應操作：室溫下，在1 000 mL三口瓶中加入FeCl3(20.25 g,124.87 mmol,7.23 mL,2 eq)和去離子水(300 mL)，攪拌至完全溶解，然后將2,7-二羥基萘(10 g，62.43 mmol,1eq)溶于IPA(40 mL)的溶液緩慢加入到上述混合液中，油浴升溫到40 ℃，在此溫度下攪拌3 h，直到TLC(石油醚：乙酸乙酯=3∶1)顯示原料2,7-二羥基萘完全消耗，反應停止后取樣進行LCMS分析.

反應后處理：將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(300 mL)稀釋并室溫攪拌1 h，加入600 mL水，分別用300 mL乙酸乙酯萃取兩次，合并的有機相用無水Na2SO4干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到12 g棕褐色粗品.

反應純化：通過硅膠柱純化得到純品(洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯=5∶1～3∶1).

反應結果：通過LCMS和1H NMR進行結構分析確認得到中間體1-(2,7-二羥基-l-萘基)萘-2,7-二醇(7.6 g，23.59 mmol，75.56%產率，98.80%純度，綠色固體).隨后該反應按此條件放大到至160 g，經柱層析純化得到125 g，純度97.12%，收率達到78.35%.

2.2 1-(2，7-二羥基-1-萘基)-7-甲氧基--萘-2-醇的合成

反應投料：室溫下，在500 mL干燥三口瓶中加入1-(2,7-二羥基-I-萘基)萘-2,7-二醇(7.6 g，23.88 mmol,1 eq)和甲醇(250 mL)，室溫下充分攪拌至原料完全溶解，然后再N2保護下緩慢滴加H2SO4(4.68 g,47.75 mmol，2.55 mL，2 eq)，將反應混合物油浴升溫至80 ℃，在此溫度下攪拌回流72 h，直到TLC(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)指示起始原料完全消耗，反應停止后取樣進行LCMS分析.

反應后處理：將反應混合物減壓濃縮除去甲醇，然后用乙酸乙酯(500 mL)稀釋并攪拌1 h，轉移至1 000 mL燒杯，用飽和K2CO3溶液中和至pH≈7，加入1 000 mL水，并分別用500 mL乙酸乙酯萃取3次，合并的有機相用無水Na2SO4干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到8 g粗品

反應純化：通過硅膠柱純化得到純品(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯=5∶1～2∶1)

反應結果：得到1-(2-羥基-7-甲氧基-1-萘基)-7-甲氧基-萘-2-醇(5 g，23.48 mmol,56.47%的產率，93.40%的純度)，為淺黃色固體.并將產物送至LCMS和1H NMR分析，譜圖顯示結構正確.隨后該反應在此條件下分別放大至80 g和160 g,產率分別為62.25%和75.18%，放大后收率更高.

2.3 2,12-二甲氧基-7-氧代-[5]-螺旋烯的合成

反應投料：室溫下，在500 mL單口瓶中加入I-(2-羥基-7-甲氧基-1-萘基)-7-甲氧基-萘-2-醇(5 g，14.44 mmol,1eq)和甲苯(200 mL)，將反應油浴升溫至140 ℃，攪拌至固體完全溶解，此溫度下加入p-TsOH(3.73 g，21.65 mmol，1.5 eq)，接著攪拌回流72 h，反應過程中及時分水，直到TLC(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)顯示原料完全消耗，反應停止后取樣監測即進行LCMS分析.

反應后處理：將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，用乙酸乙酯(500 mL)稀釋并攪拌1 h，飽和K2CO3溶液中和至pH≈7.加入1 000 mL的水，并分別用500 mL乙酸乙酯萃取3次，合并的有機相用無水Na2SO4干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到粗品6 g.

反應純化：通過硅膠柱層析純化得到純品(洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯=5∶1～2∶1).

反應結果：通過LCMS和1H NMR進行結構分析確認得到2,12-二甲氧基-7-氧代-[5]-螺旋烯(1.5 g，4.42 mmol，產率30.63%，純度96.80%,白色固體).隨后該反應在此條件下分別放大至10 g和50 g,通過硅膠柱層析和打漿純化產率分別達到45.21%和52.50%，放大收率更高.

3 結果分析與討論

對各步合成的產物進行結構表征和性質探索.

3.1 1-(2,7-二羥基-1-萘基)萘-2,7-二醇譜圖分析

圖2 化合物1的LCMS圖Fig.2 LCMS diagram of compound 1圖3 化合物1的核磁共振氫譜圖Fig.3 Hydrogen NMR spectra of compound 1

(1) LCMS譜圖

LCMS:tR=0.594 min in 5-95AB_1min_220&254_Agilent.M;Column:Agilent Poroshell 120 EC-C18 2.7um 3.0*30mm,MS(ESI)m/z [M+H]+=319.1

圖2分析：由LCMS圖可以看出，保留時間在t=0.594 min處，MS(ESI)m/z=319.1[M+H]+,與目標產物分子量相符.

(2)1H NMR

1H NMR:1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.19(s,2H),8.93(s,1H),7.67(dd,J=4.4,8.4 Hz,4H),7.05(d,J=8.4 Hz,2H),6.79-6.75(m,2H),6.28(d,J=2.4 Hz,2H).

圖3分析：在核磁共振氫譜圖上，化學位移2.50左右處是多重峰，為溶劑氘代DMSO；化學位移9.19以及8.93左右處有單峰，是四個羥基上的4個H；化學位移7.68-6.27左右為萘環上的10個H；化學位移1.17、1.99、4.02左右是乙酸乙酯的峰，說明有乙酸乙酯殘留，但是可以除去，去除方法在后續結果討論中提及；化學位移3.33左右是水峰.從譜圖上可以看出，氫的個數和化學位移基本和化合物1吻合，結構正確.

3.2 1-(2，7-二羥基-1-萘基)-7-甲氧基--萘-2-醇的譜圖分析

(1)LCMS圖

LCMS:tR=0.715 min in 5-95AB_1min_220&254_Agilent.M;Column:Agilent Poroshell 120 EC-C18 2.7um 3.0*30mm,MS(ESI)m/z [M+H]+=347.1.

圖4分析：由LCMS圖可以看出，峰值在t=0.715 min時出現，化合物的相對分子質量為346.12.當tR=0.715時，LCMS的主峰值為347.1，和化合物2的相對分子質量吻合，是M+1,所以該峰值是目標產物.

(2)1H NMR圖

1H NMR:1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ=9.15(s,2H),7.77(dd,J=3.2,8.8 Hz,4H),7.16(d,J=8.8 Hz,2H),6.95(dd,J=2.4,8.8 Hz,2H),6.36(d,J=2.4 Hz,2H),3.46(s,6H)

圖5分析：在核磁共振氫譜圖上，化學位移2.50左右處是多重峰，為溶劑氘代DMSO；化學位移3.33左右為水峰；化學位移9.14左右處是單峰，為酚羥基上的2個氫；化學位移7.78-3.35左右為萘環上的10個氫；化學位移4.02左右是單峰，為甲氧基上的6個H.圖上可以看出過柱后的產品比較純，基本沒有雜質和溶劑殘留，氫的個數和位置與化合物2吻合，結構正確.

圖4 化合物2的LCMS圖Fig.4 4 LCMS of compound 2圖5 化合物2的H-NMR圖譜圖Fig.5 H-NMR spectra of compound 2

3.3 2,12-二甲氧基-7-氧代-[5]-螺旋烯譜圖分析

(1)LCMS圖

LCMS:tR=0.926 min in 5-95AB_1min_220&254_Agilent.M;Column:Agilent Poroshell 120 EC-C18 2.7um 3.0*30mm,MS(ESI)m/z[M+H]+=329.1.

圖3-6分析：由LCMS圖可以看出，峰值在t=0.926 min時出現，化合物的相對分子質量為328.11.當tR=0.926時，LCMS的主峰值為329.1，和化合物3的相對分子質量吻合，是M+1,所以該峰值是最終產物的相對分子質量.

(2)1H NMR圖

1H NMR:1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.39(d,J=2.0 Hz,2H),8.15(d,J=9.0 Hz,2H),

8.06(d,J=8.8 Hz,2H),7.84(d,J=8.8 Hz,2H),7.37(dd,J=2.3,9.0 Hz,2H),4.02(s,6H).

圖3-7分析：在核磁共振氫譜圖上，化學位移2.50左右處是多重峰，為溶劑氘代DMSO;化學位移3.33左右是水峰；化學位移8.38-7.37左右為萘環上的10個H，化學位移4.02左右是單峰，為甲氧基上的6個H，從圖中看出，經純化后目標物已經相對較純，氫的位移和個數和目標物吻合，結構正確.

圖6 目標物的LCMS圖Fig.6 LCMS of the target product圖7 目標物的H-NMR圖Fig.7 H-NMR spectra of the target product

4 結果討論

4.1 氧化偶聯反應以及優化

這一步反應主要目的是生成聯萘酚，本文采用的是異丙醇作溶劑，三氯化鐵為催化劑進行合成，這一步合成反應進行相對順利，難點是產物提純，其優化過程如下：

(1)用乙腈∶水=1∶9打漿，56%的收率，97%的純度，但是有乙腈殘留，未達到預期要求；

(2)用乙腈∶正庚烷=1∶2打漿，雜質無法除去，未達到預期要求；

(3)純水打漿，67%的收率，有乙腈殘留，同樣未達到預期要求；

(4)柱層析純化后的產物粗品繼續用乙腈溶解，60 ℃下減壓濃縮除去乙酸乙酯,然后用純水在室溫下打漿過夜，真空抽濾，減壓濃縮，最終得到純品，純度基本保持在99%以上，并且基本產品損失率很底.

4.2 醚化反應以及優化

這一步反應的主要目的是保護酚羥基，本文采用的是甲基作為酚羥基的保護基，甲醇為溶劑，該反應最大的問題會產生副產物，但是經過不斷改變硫酸當量數，這個問題也得到了一定解決，最終提高了產物的收率，而生成的副產物也能通過快速制備色譜進行初步分離.產物以及副產物結構式如下：

當加入2倍當量的硫酸,在80 ℃下反應72 h后LCMS監測到2.81%的1-(2，7-二羥基-1-萘基)-7-甲氧基-萘-2-醇和50.88%的副產物;當加入4倍當量的硫酸，在80 ℃下反應72 h后LCMS監測到28.53%的產物和47.74%的副產物，當加入10倍當量的硫酸，在80 ℃下反應72 h后LCMS監測到43.36%的產物和42.43%的副產物.可以看出，增加硫酸當量數能明顯增加產物的收率，副產物的量也在逐漸減少.

這一步反應的后處理涉及萃取，因為產物不好溶，所以萃取的時候不容易分層，在后處理部分將反應液在攪拌下緩慢加入水里，會有固體析出，濾出的固體性狀和純度相對較好，可以直接用于下一步反應，不需要過柱純化.

4.3 酸催化環化反應以及優化

該環化反應有水生成，需要及時將生成的水分離除去，才有利于反應正向進行，后處理如果將反應溶液在攪拌下緩慢倒入冰水中析出產物，但因為產物包夾的水分較多，會造成抽濾困難，費時費力，收率也會受到影響.本實驗進行這改進即先用飽和K2CO3中和至pH≈7，隨后往反應體系中加入適量水和大量的乙酸乙酯，萃取分液，將產物盡量萃取出來，然后減壓濃縮，再進行下一步純化.

為了能達到純度要求，實驗中嘗試了多種純化方法，除了用硅膠柱層析純化，還嘗試了打漿純化的方法，分別用甲苯，正庚烷，乙腈，石油醚，乙酸乙酯打漿，最后用確定下了石油醚∶乙酸乙酯(3∶1)混合體系打漿，得到99%純度的產物，并且有較高的收率.

5 結論和展望

5.1 結論

經過文獻調研和試劑查詢，設置合成路線，通過每一步的條件篩選和摸索，以及產品后處理、純化和分離的工藝優化，克服了小試收率低，純化困難，或產品純度不高等各種問題，最終找到一條切實可靠的合成路線和工藝優化方法，概括起來主要在以下幾個方面：

第一步的氧化偶聯反應主要困難在純化上，通過探索不同的純化條件，最終找到一種理想方案：先將簡單柱層析純化后的粗品用乙腈溶解，通過減壓濃縮將殘留乙酸乙酯除去，然后用純水打漿最終得到99%純度的中間體.

第二步醚化反應難點在于有單個醚化副產物的生成，導致產物收率較低，通過改變H2SO4當量發現增加H2SO4的當量有利于提高產物收率，最終使用10倍當量的H2SO4，產物從2.8%增加到43.4%，對于該反應后續放大非常有利.

第三步酸催化反應難點在于后處理以及純化，針對該類放大反應，用萃取的方法比直接抽濾相對簡單，但柱層析純化后純度難達到要求.后通過用不同溶劑嘗試打漿純化，找出以石油醚∶乙酸乙酯=3∶1在20 ℃打漿2 h，可以得到純度在98%以上的目標物，且收率較高.

5.2 展望

目前的合成路線和工藝優化還有一些值得改進和方向，主要在以下方面：

(1)路線能否縮短：整個合成路線一共涉及五個步驟，過程比較復雜，有些步驟反應時間較長，時間和成本的投入相對較高，目前少量文獻上提及更短的合成方法，不過收率和純度都不太理想，在這方面還有很大的探索空間.

(2)工藝能否放大：目前的規模在百克級左右，能否進步放大和重現收率和后處理純化工藝有待進步研究.

(3)是否適合工業生產：實驗室規模的小試、中試到工藝生產還有很長一段路要走，反應條件是否適合生產設備，后處理和純化工藝是否能夠套用，雜質的分離和鑒別等都需要進步的研究和優化.