原發性高血壓患者血清Lp-PLA2、STIM1水平與左心室肥厚的關系

閆嘉茗，鄭紅軍，李貴民，于淑娜，張丹

原發性高血壓(essential hypertension，EH)是以循環動脈血壓增高為主要特征，可伴有器官功能或器質性損害的臨床綜合征[1]。左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)為EH主要的靶器官損害，是誘發心律失常、心力衰竭、腦卒中等各種心腦血管疾病甚至猝死的獨立危險因素，嚴重威脅EH患者生命健康[2]。研究表明，炎性反應和細胞內鈣超載是LVH發生的重要原因[3-4]。脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是新近發現的前炎性因子，由炎性細胞產生和釋放，研究報道，Lp-PLA2與心力衰竭患者病情嚴重程度及預后相關[5]。基質相互作用分子1(stromal interaction molecule 1，STIM1)是Ca2+濃度感受器，能影響細胞內外Ca2+平衡[6]。研究報道，抑制STIM1能通過調節心肌Ca2+濃度緩解LVH和心力衰竭[7]。然而關于Lp-PLA2、STIM1與EH患者LVH的關系尚缺乏研究，現分析EH患者血清Lp-PLA2、STIM1水平與LVH的關系，以期為防治EH患者發生LVH提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1月—2022年1月慶陽市人民醫院心內科收治的EH患者205例作為研究對象，男119例，女86例，年齡42～77(63.31±6.68)歲；BMI 19～29(23.73±2.16)kg/m2；EH病程8.00(6.00,11.00)年。根據是否合并LVH分為LVH組68例和非LVH組137例。LVH組EH病程、收縮壓、舒張壓、糖尿病比例、FPG、CRP、Hcy水平高于非LVH組(P<0.05)，見表1。本研究經醫院倫理委員會審核批準，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 LVH組及非LVH組患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①EH符合“中國高血壓健康管理規范(2019)”[1]診斷標準；②臨床資料完整。(2)排除標準：①繼發性高血壓；②先天性心臟病；③既往肥厚型心肌病、急性心肌梗死、心力衰竭等心臟疾病；④合并肝腎功能損害；⑤妊娠期及哺乳期婦女；⑥合并急慢性感染性疾病；⑦精神疾病；⑧腫瘤患者；⑨近期使用抗炎藥物。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 基線資料收集：收集EH患者入院后24 h內基線資料，包括性別、年齡、BMI、EH病程、血壓、吸煙史、既往史等；采集EH患者入院后次日清晨空腹肘靜脈血6 ml，以貝克曼AU5800系列全自動生化分析儀檢測FPG、血脂四項、CRP、同型半胱氨酸(Hcy)水平。

1.3.2 血清Lp-PLA2、STIM1水平檢測：上述靜脈血3 ml離心取上清，采用ELISA法檢測血清Lp-PLA2、STIM1水平，試劑盒購自上海禾午生物科技有限公司，所有操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3.3 超聲心動圖檢查：EH患者入院后24 h內采用飛利浦iU22彩色多普勒超聲診斷儀進行超聲心動圖檢查。取胸骨旁左心室長軸常規M型超聲測定左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)、室間隔厚度(interventricular septal thickness，IVST)、左心室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic dimension，LVEDD)，連續測量3個心動周期，取平均值。計算左心室質量指數(left ventricular mass index，LVMI)(g/m2)=左心室質量(g)/體表面積(m2)。參考“中國高血壓健康管理規范(2019)”[1]將男性LVMI≥115 g/m2和女性LVMI≥95 g/m2定義為左心室肥厚(LVH)。

2 結 果

2.1 2組血清Lp-PLA2、STIM1水平比較 LVH組血清Lp-PLA2、STIM1水平高于非LVH組，差異具有統計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 LVH組及非LVH組患者血清Lp-PLA2、STIM1水平比較

2.2 2組左心室肥厚指標比較 LVH組LVPWT、IVST、LVEDD、LVMI高于非LVH組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表3。

表3 LVH組及非LVH組患者左心室肥厚指標比較

2.3 血清Lp-PLA2、STIM1水平與LVMI指標的相關性 Spearman相關系數顯示，LVH組血清Lp-PLA2、STIM1水平與LVPWT、IVST、LVEDD、LVMI呈正相關(P<0.05),見表4。

表4 LVH患者血清Lp-PLA2、STIM1水平與左心室肥厚指標的相關性

2.4 多因素Logistic回歸分析影響LVH的危險因素 以是否發生LVH為因變量，以EH病程、收縮壓、舒張壓、糖尿病(有=1，無=0)、FPG、CRP、Hcy、Lp-PLA2、STIM1為自變量，建立多因素Logistic回歸模型，結果顯示，EH病程長、收縮壓高、舒張壓高、有糖尿病、Hcy高、Lp-PLA2高、STIM1高為EH患者發生LVH的獨立危險因素(P<0.05)，見表5。

表5 EH患者發生LVH的危險因素Logistic回歸分析

2.5 血清Lp-PLA2、STIM1水平預測EH患者發生LVH的價值 ROC曲線結果顯示，血清Lp-PLA2、STIM1預測EH患者發生LVH的AUC分別為0.732、0.772，二者聯合AUC為0.840，大于單獨預測效能(Z=3.583、2.714，P=0.001、0.007)，見表6、圖1。

注：Lp-PLA2.脂蛋白相關磷脂酶A2；STIM1.基質相互作用分子1

表6 血清Lp-PLA2、STIM1水平預測EH患者發生LVH的價值比較

3 討 論

EH是我國最常見的慢性疾病之一，患病人數超過2.7億，不僅可引起血管和/或結構功能損害，還可引起心臟、視網膜、神經系統等靶器官損害[8-10]。LVH是一種心肌質量增加、心室壁增厚、間質纖維化和心肌重塑的心肌變化現象，長期高血壓可改變心臟結構和功能，增加心肌工作負荷，導致LVH發生，是EH患者心力衰竭、卒中、猝死發生的重要原因，早期診斷LVH對逆轉LVH和降低心血管事件、死亡風險具有重要意義[11-13]。

心臟是單核細胞、巨噬細胞等炎性因子的重要合成場所，也是多種炎性因子的作用靶器官，炎性因子大量分泌能通過促進心臟成纖維細胞增殖和膠原合成增加，導致LVH發生[14-16]。體外研究證實，抑制心肌組織內炎性反應能抑制心臟成纖維細胞增殖和膠原合成，改善心臟結構和功能[17]。Lp-PLA2是具有血管特異性的炎性反應標志物，能通過水解氧化低密度脂蛋白中的氧化磷脂，生成氧化游離脂肪酸、溶血卵磷脂等脂類促炎物，這些物質能進一步通過趨化炎性反應細胞生成更多促炎物質，參與炎性反應[18]。因Lp-PLA2能生成脂類促炎物，促進動脈粥樣硬化進展，既往研究多報道其與冠心病、腦卒中的關系，近年研究指出，Lp-PLA2也能通過促進動脈硬化導致高血壓發生[19]。本研究結果表明，EH患者血清Lp-PLA2水平升高是LVH發生的獨立危險因素，分析原因，血清Lp-PLA2水平升高反映機體炎性反應加重，可能通過促進心臟成纖維細胞增殖和膠原合成增加導致LVH發生。近期Lv等[20]研究也報道，抑制Lp-PLA2表達能通過抑制心臟巨噬細胞中核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3表達，抑制心臟炎性反應和心臟纖維化，保護高血壓心臟損傷。同時Lp-PLA2也參與動脈粥樣硬化形成，因此筆者推測血清Lp-PLA2水平升高也可能通過促進動脈粥樣硬化引起血壓進一步升高，導致心臟結構和功能損害，促進LVH發生。

Ca2+信號參與調控細胞電興奮、肌肉收縮、細胞增殖、細胞分化、細胞轉錄等細胞內重要功能，細胞內外正常Ca2+濃度能維持細胞正常運作，細胞內外Ca2+濃度超載可導致細胞結構和功能等異常，是高血壓、LVH、心腦缺血損傷等一系列病理生理過程的重要原因[21]。STIM1是一種Ⅰ型跨膜蛋白，其N端位于內質網/肌漿網，N端向C端的EF手型結構為內質網鈣濃度感受器，能通過調節鈣池調控Ca2+內流通道的開放，影響細胞內外Ca2+濃度[22]。早期研究指出，STIM1能通過促進細胞內鈣超載參與EH發生[23]。然而關于STIM1與EH患者LVH的關系尚不明確。本研究結果顯示，LVH組血清STIM1水平升高，與LVMI呈顯著正相關，提示STIM1參與EH患者LVH發生。進一步分析表明，EH患者血清STIM1水平升高是LVH發生的獨立危險因素，分析與STIM1能促進心肌細胞內鈣超載有關。研究報道，敲除STIM1基因能降低心肌細胞內Ca2+濃度，減輕小鼠壓力負荷誘導的LVH[24]。心肌纖維化是心功能由代償向失代償轉變的關鍵過程，可逐漸發展為LVH甚至心力衰竭，STIM1表達上調能引起心肌細胞內鈣超載，促進心肌纖維化，導致LVH[25]。本研究結果還顯示，EH病程長、收縮壓高、舒張壓高、有糖尿病、Hcy高為EH患者發生LVH的獨立危險因素，分析原因，EH病程越長，心臟受高血壓影響的風險就越大，同時收縮壓、舒張壓越高，對心臟的損害越大，因此LVH危險增加。糖尿病患者長期高血糖能通過引起細胞內鈣超載、心肌壁內小血管病變、糖基化膠原沉積等導致心肌結構和功能損害，引起LVH[26]。Hcy是一種含硫氨基酸，能通過氧化作用引起血管功能障礙，并促進細胞外基質積聚和動脈血管平滑肌增殖，引起血管收縮和硬化，因此Hcy升高被認為是高血壓合并血管疾病的重要原因[27]。關于Hcy參與EH患者LVH的機制，可能與Hcy本身參與高血壓進展有關，同時Hcy能引起血管收縮，降低心肌細胞血液供應，導致心臟損害[28]。本研究中空腹血糖并非EH患者發生LVH的獨立危險因素，考慮與糖尿病患者長期服用降糖藥物或使用胰島素有關。本研究進一步繪制ROC曲線發現，血清Lp-PLA2、STIM1水平均可作為EH患者發生LVH的預測指標，但AUC均不足0.80，說明單一指標對EH患者發生LVH的預測價值并不理想，而血清Lp-PLA2聯合STIM1預測EH患者發生LVH的AUC為0.840，較2指標單獨預測顯著增加，說明聯合檢測血清Lp-PLA2、STIM1水平能提升EH患者發生LVH預測價值，更好地指導臨床防治LVH。

綜上所述，血清Lp-PLA2、STIM1水平升高是EH患者發生LVH的獨立危險因素，可作為LVH預測指標，聯合檢測血清Lp-PLA2、STIM1水平能提升預測價值。但本研究為單中心小樣本量研究，還需多中心大樣本研究證實，同時關于Lp-PLA2、STIM1參與EH合并LVH的機制尚未完全明確，還需進一步研究證實。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

閆嘉茗：撰寫論文、修訂論文、論文終審；鄭紅軍：實施研究過程，數據收集，分析整理；李貴民：設計研究方案、研究流程；于淑娜：進行文獻調研與整理；張丹：提出研究方向、研究思路，研究選題