高頻重復經顱磁刺激雙側M1區聯合構音訓練對帕金森病人運動不及型構音障礙的影響

王曉雯 黃昭鳴 錢紅 袁海新 劉杰

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一種原發性或自發性的進行性中樞神經系統退化疾病，常見于65歲以上老年人群。PD患病率隨人口老齡化日益增加，我國60歲以上人群的發病率為0.4%，80歲以上發病率為2%[1]，其中65歲以上的PD病人，隨著病程的延長、年齡的增長、疾病的進展等，其癥狀日益嚴重。構音障礙反映了言語產生的呼吸、發聲、共鳴、構音或韻律方面所需要運動的力量、速度、范圍、幅度、穩定性或準確性出現異常，是PD常見的運動癥狀之一，其發生率較高。PD病人構音障礙的臨床表現為舌肌僵硬、顫抖；構音動作和張口幅度過小、唇閉合動作不準確；語調單一、語句短促、重音減少、言語含糊、速度過快或語速變慢，嚴重影響人際溝通和情感交流，降低社會參與能力和生活質量。目前常用的構音訓練主要包含口部運動、構音運動和構音語音能力訓練，以及發聲、呼吸訓練等，但其療效仍缺乏高質量的循證依據[2]，并且臨床治療周期長、效果不顯著。

重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是一種參與調節機體神經電活動及代謝的非侵入性腦刺激技術。rTMS的高頻刺激(≥5 Hz)可提高局部皮質興奮性，增加局部腦血流和代謝[3]。 M1區是運動皮質-皮質下環路的關鍵靶點，是神經調控PD運動癥狀的常用靶點。目前，rTMS作為一種新興的康復技術，廣泛運用于神經康復領域，但是在治療PD方面多應用于運動功能及抑郁、認知功能等[4]，涉及言語及語言方面的臨床研究不多。本研究旨在探討使用高頻的rTMS刺激雙側M1區聯合構音訓練對PD病人構音障礙的療效及其持久性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2019年10月至2021年4月上海市第五康復醫院康復醫學科和老年醫學科PD病人共20例，年齡65～80歲，其中女10 例，男10例，平均年齡(71.15±7.72)歲，平均病程(9.40±4.07)年。本研究已經通過醫院倫理審查，審批號為2020SQ078。

納入標準：(1)診斷符合中國帕金森病的診斷標準(2016版)，具有PD的典型癥狀與體征，且符合構音障礙的診斷標準，Frenchay構音障礙評價量表總分<27分；(2)Hoehn-Yahr(H-Y)分期為1～5期；(3)統一帕金森病評定量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS)Ⅱ語言功能部分和言語功能部分均為1級及以上；(4)病前能正常語言交流；(5)病人及其家屬均知曉本研究的臨床意義，并簽署知情同意書。

排除標準：(1)繼發性帕金森綜合征影響構音功能的病人及帕金森疊加綜合征；(2)合并有嚴重的心、肝、腎等疾病者；(3)合并聲帶運動異常及其他器質性病變；(4)既往有慢性肺部疾病史和呼吸系統疾病史；(5)有明顯認知功能障礙、精神異常及視聽功能障礙。

剔除標準：(1)依從性差，不配合評估及治療；(2)病人出現病情加重或出現不良事件，經醫師判斷不能繼續治療。

符合入組條件的病人20例，采用Excel 2010軟件中RAND函數按1: 1隨機分為對照組和試驗組，每組10例。男女各5例。試驗組平均(68.9±2.9)歲，病程(4.5±3.4)年；對照組平均(73.8± 4.5)歲，病程(3.2±2.7)年。2組在性別、年齡、病程、H-Y分期差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 對照組給予常規的構音訓練，試驗組在此基礎上進行rTMS刺激。

1.2.1 常規構音訓練：訓練時間為30 d，每天1次，每次40 min。

1.2.1.1 語速控制、響度控制和語調韻律訓練：語速控制訓練采用節拍器進行；通過“言語語言綜合訓練儀”進行響讀感知實時反饋訓練，并進行實時重讀治療法，在快板節奏下，朗讀短文或者進行對話訓練等改善語調韻律。

1.2.1.2 口部運動、構音運動和構音語音能力訓練：使用根據ICF理念研發的 “構音語音測量與訓練儀”(上海泰億格康復醫療科技股份有限公司, DrHRS-LMB1-A)對病人的構音清晰度進行評估，根據評估結果對PD病人進行針對性的訓練方案。(1)口部運動訓練：包括舌強化訓練、下頜肌肉強化訓練和口部運動訓練(唇、舌、下頜運動訓練)，配合目標音節訓練同步進行。(2)構音運動訓練：運用慢板二和行板一的節奏進行訓練，包括核心韻母、韻母之間的轉換、核心聲母的構音運動進行強化訓練的方法。(3)構音語音訓練：包括音位誘導、音位習得和音位對比訓練，并在“言語語言綜合訓練儀”下進行以聲韻母組成的字、詞、短句為訓練材料的音位、音節和句子的重讀訓練。

1.2.2 rTMS刺激方法：采用依瑞德 CCY-Ⅲ型經顱磁刺激儀和“8”字型線圈，最大磁感應強度為6T。治療前測量靜息運動閾值。刺激頻率為5 Hz，刺激部位為病人的雙側初級運動皮質區(M1區)，磁場強度為80%靜息閾值，每序列20次脈沖，序列間隔11 s，每天刺激40個序列，1次/d，每側各10 min， 5次/周，療程為30 d。在治療期間，病人繼續服用原治療劑量藥物。

1.3 構音功能的評估方法

1.3.1 構音器官運動功能的評估：采用Frenchay構音障礙評價量表評估構音器官運動功能，27～28分為正常；18～26分為構音輕度障礙；14～17分為中度障礙；7～13分為重度障礙，0～6分為極重度障礙[5]。

1.3.2 言語清晰度評估：采用“構音語音測量與訓練儀”進行構音清晰度的評估[6]。

1.3.3 言語節律、語速、語調的評估：采用“嗓音言語障礙功能檢測與矯治儀”進行[7]，采集及分析聲樣：幅度標準差、連續語音能力言語速率、口腔輪替速率、言語基頻標準差等參數。口腔輪替速率為：每秒鐘說“pataka”的個數。

2 結果

2組病人治療前Frenchay評分、言語清晰度、幅度標準差、言語基頻標準差、連續語音能力言語速率、口腔輪替速率差異均無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，試驗組和對照組治療30 d后的Frenchay評分、言語清晰度、口腔輪替速率均明顯提高，言語基頻標準差明顯下降(P<0.05)；試驗組治療30 d后的幅度標準差明顯下降，連續語音能力言語速率明顯提高(P<0.05)；隨訪時試驗組和對照組的Frenchay評分均較治療前明顯提高(P<0.05)，試驗組的言語基頻標準差明顯下降，連續語音能力言語速率、口腔輪替速率明顯提高(P<0.05)。與對照組比較，試驗組治療30 d后和隨訪時的Frenchay評分、連續語音能力言語速率、口腔輪替速率均明顯提高，幅度標準差明顯提高(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后Frenchay評分及言語清晰度、言語節律、語調、語速相關指標比較

3 討論

構音障礙是PD病人的運動癥狀之一，其主要表現在口部運動和構音語音方面。口部運動存在的問題是舌、下頜、唇的肌張力高、肌力差、構音動作幅度過小，動作不準確等；構音語音方面存在的問題主要是影響輔音，尤其是塞擦音(p、t、k、b、 d、g)，PD病人因無法在塞擦音關閉時減低強度，從而未達到完全關閉。此外，PD病人口腔輪替運動困難；語調單一、語句短促、重音減少、言語含糊。輕、中度PD病人可能出現說話速度過快的情況，當嚴重到一定程度時，語速變慢。

rTMS是以非侵入的方式在大腦皮層上誘導出短暫且強大的磁場脈沖電流，重復施加在皮層上，引起神經元興奮，具有不衰減、操作簡便、高效安全等特點[8]。高頻刺激可產生興奮性突觸后電位總和，使刺激部位神經異常興奮。目前對于PD運動癥狀改善的指南中僅將高頻刺激雙側M1區評定為C級證據。Pascual等[9]首次發現，給予PD病人M1區閾下高頻經顱磁刺激后，其運動癥狀可明顯改善。Khedr等[10]研究發現,使用rTMS高頻刺激(20 Hz)PD病人雙側M1區可改善吞咽功能，可能改變與之相鄰的食管運動區的興奮性[11]。本次研究基于以上研究，探索使用高頻的rTMS刺激雙側M1區對改善病人構音功能的療效及療效的持久性。

研究結果顯示，PD病人的Frenchay評分、言語清晰度、幅度標準差、連續語音能力言語速率、口腔輪替速率均在異常范圍值，言語基頻標準差在正常范圍值內[7]，說明本次入組的PD病人在構音運動、構音清晰度、對響度的控制能力、語速的控制能力損傷明顯，表現為構音清晰度差、響度變化過大、語速慢等。在語調方面，對連續語音語調變化的控制能力方面損傷較少，但是也存在病人出現語調變化過大和語調單一的情況[12]。本文研究結果顯示，與治療前比較，治療30 d后2組病人的Frenchay評分、構音清晰度、口腔輪替速率均有提高，說明常規的構音訓練和rTMS對PD病人的構音運動、構音清晰度、對無意義音節的連續輪替發音的語速控制能力均有療效。試驗組在幅度標準差、連續語音能力言語速率明顯提高，說明rTMS對響度控制能力和連續語音時的言語速率控制能力的療效較明顯，而常規的構音訓練對響度的控制能力并不明顯。試驗組治療30 d后的Frenchay評分、構音清晰度、連續語音能力言語速率、口腔輪替速率、幅度標準差均明顯優于對照組，說明rTMS改善PD病人的構音運動、構音清晰度、對響度的控制能力、對語速的控制能力均優于常規的構音訓練。其可能的原因是高頻的rTMS改善了PD病人皮質-基底節-丘腦-皮質下環路的某一環節的損傷，如提高病人皮質的興奮性、增加同側尾狀核區域活動、調節患側紋狀體、蒼白球、直接環路和間接環路的興奮性，改變腦內單胺類遞質水平及皮質興奮性等[13]，從而減輕了PD病人的構音障礙。研究結果顯示試驗組隨訪時的構音清晰度、幅度標準差、連續語音能力言語速率與治療30 d比較均無明顯差異，說明rTMS治療PD病人構音清晰度、對響度的控制能力、對語速的控制能力的療效在1個月后衰退不明顯，這一結果與于雯雯等[14]研究結果一致，療效在短期內持續存在。研究結果顯示，試驗組治療30 d和隨訪時的基頻標準差與對照組無明顯差異，可能是由于此次入組的PD病人在語速的控制能力方面損傷較少，導致差異不明顯。

本研究結果表明, 高頻的rTMS治療聯合常規構音訓練可以改善PD病人的構音運動、構音清晰度、對響度的控制能力、對語速的控制能力，其療效顯著，停止刺激后1個月內仍起作用，延緩了老年PD病人日益加重的構音障礙癥狀。其可能的原因是高頻rTMS作為可以通過影響刺激局部及功能相關的遠隔皮質和腦區功能，實現重建大腦功能區域性任務，而且刺激停止后一段時間其產生的生物學效應仍可持續[15]。此外，高頻rTMS治療PD構音障礙的遠期療效與安全性，還需要進一步擴大樣本量及增加隨訪時間來觀察。