老年病人睡眠障礙對圍術期神經認知紊亂影響的研究進展

丁夏皓 陳紫璇 陳大鵬 古麗波斯坦·阿布都肉蘇力 桂波

我國最新人口普查顯示，65歲及以上人口數量高達1.91億，約占總人口的13.5%，老齡化現象愈加嚴重[1]。接受手術治療的老年病人常合并多種慢性疾病，成為圍術期并發癥高發人群。圍術期神經認知紊亂(perioperative neurocognitive disorders, PND)是老年病人手術不良預后的影響因素，降低病人生活質量，增加術后死亡率，給社會帶來沉重負擔[2]，已成為臨床醫生防治重點。睡眠與認知功能存在潛在聯系，而且睡眠障礙(sleep disorders, SD)常與認知紊亂共病，在老年人群中尤為突出[3]。近年來多項研究提示，SD與PND密切相關。本文將著眼于老年病人，從SD與PND的概述、SD影響PND可能機制以及SD與PND相關性3個方面進行綜述，為臨床防治PND提供參考。

1 SD與PND的概述

正常生理睡眠分為非快速眼動(non-rapid eye movement, NREM)睡眠和快速眼動(rapid eye movement, REM)睡眠2個時相，睡眠是兩者周期性交替的過程，整個睡眠共進行4～6次循環。長期記憶的形成是睡眠的主要功能之一，作為主動的系統化鞏固過程，兩種睡眠時相在記憶鞏固中各司其職[4-5]。SD指睡眠-覺醒節律紊亂導致的睡眠質量異常或睡眠中的行為異常，包括失眠障礙、睡眠相關呼吸障礙、中樞性過度嗜睡障礙、睡眠-覺醒晝夜節律障礙、睡眠相關運動障礙、異態睡眠以及其他SD。老年人群睡眠趨于碎片化，出現入睡困難、睡眠模式改變、睡眠時間縮短、夜間覺醒次數增多等，導致老年人睡眠質量嚴重下降[6]。我國30.6%～41.2%的老年人患有SD[7]。長期SD導致老年人活動能力下降，生活質量降低，誘發糖尿病、心腦血管疾病、AD、焦慮抑郁等，顯著增加死亡風險。

PND是圍術期最常見的神經系統并發癥之一，與麻醉和手術密切相關。按發病時間，PND分為術前已存在的認知功能損害、術后7 d內或者出院前發生的術后譫妄(postoperative delirium, POD)、手術結束到術后30 d內發生的神經認知恢復延遲(delayed neurocognitive recovery, DNR)以及出院30 d至12個月內發生的術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction, POCD)[8]。研究表明，65歲以上病人接受麻醉手術后PND發生率因手術類型不同而異，非心臟手術1周后PND發生率為25.8%～41.4%，心臟手術后發生率高達50%[9]。PND會顯著延長住院時間，延緩術后康復，影響生活自理能力，升高術后死亡率，增加家庭及社會經濟負擔。

2 SD影響老年病人PND的可能機制

2.1 神經炎癥 睡眠-晝夜節律對機體炎癥狀態發揮重要調節作用。部分睡眠剝奪可激活NF-κB、激活蛋白-1(AP-1)以及信號傳導及轉錄激活因子(STAT)家族蛋白等炎癥通路，促進炎癥因子釋放[10]。持續SD會激活炎性反應，對宿主造成損害，包括損傷學習記憶能力等[11]。盧波等[12]以老年小鼠片段化睡眠模型模擬老年病人術后睡眠狀況，結果提示發生SD的老年小鼠海馬中TNF-α、IL-6水平顯著升高，術后認知功能明顯受損。另一研究提示，術前SD加重老年小鼠手術創傷導致的神經炎癥、神經元損傷和血腦屏障破壞，更易引起PND[13]。此外，全身炎性反應引起的腦損傷參與POD發生發展，血漿中IL-6水平與POD嚴重程度和持續時間密切有關，在老年小鼠POD模型中更為顯著[14]。

2.2 褪黑素代謝改變 血漿褪黑素水平被認為與晝夜節律和睡眠-覺醒周期密切相關。褪黑素還可調節海馬齒狀回中苔蘚纖維的可塑性，促進學習和記憶過程[15]。全麻手術影響術后褪黑素分泌，導致術后第1天晚間褪黑素水平下降。Shen等[16]研究發現，術后血漿褪黑素水平顯著下降是預測全麻下腹部大手術老年病人POD的重要指標。一項薈萃分析提示，圍術期外源性補充褪黑素可降低中老年病人POD發生率[17]。Liu等[18]研究發現，異氟烷通過影響褪黑素水平誘發POCD，使用褪黑素預處理后，海馬褪黑素受體表達恢復正常，老年大鼠術后學習記憶能力得以改善。Song等[19]研究發現，異氟烷使老年小鼠晝夜節律紊亂、POCD持續時間延長且難以逆轉，而補充褪黑素可使小鼠晝夜節律再同步化，減輕老年小鼠麻醉后海馬依賴性認知功能障礙。行髖關節置換術的老年病人術后服用褪黑素，可顯著降低早期POCD發生率[20]。

2.3 氧化應激與能量代謝紊亂 能量代謝紊亂作為AD早期且最基本的驅動因素，已被證實是PND發生發展的重要機制[21]。Li等[22]通過蛋白質組學分析發現，發生POCD的老年大鼠在氧化應激及能量代謝相關蛋白表達方面存在顯著差異。脛骨骨折手術造模的老年大鼠在出現POCD的同時，伴有氧化應激增加及線粒體功能障礙[23]。睡眠剝奪對老年小鼠體內具有保護作用的內質網未折疊蛋白反應的破壞更加嚴重，且不易恢復，加重氧化應激反應，導致促凋亡信號傳導[24]。

2.4 類淋巴系統功能障礙 腦部類淋巴系統是一種依賴于腦部星形膠質細胞終足上水通道蛋白4(AQP4)的液體運輸系統，其與睡眠-覺醒周期密切相關，可促進腦內代謝產物的清除。類淋巴系統功能在SD引起神經認知障礙中的作用已得到證實。老年小鼠血管周圍AQP4表達顯著減少，類淋巴系統功能急劇下降，與認知密切相關的淀粉樣蛋白β(Aβ)的清除率明顯降低[25]。一項納入462名老年人群的橫斷面研究發現，AQP4基因多態性可參與睡眠質量與大腦Aβ負荷之間的關系調節[26]。麻醉藥物以及機械通氣可引起機體血流動力學改變，通過脈搏搏動機制影響類淋巴系統的功能[27]。另外，手術引發的全身炎性反應破壞血腦屏障，損傷類淋巴系統，導致腦內代謝產物清除率降低，激活的炎癥反應又進一步加重類淋巴系統功能障礙，從而導致PND[28]。

3 SD與老年病人PND的相關性

3.1 SD與術前已存在的認知功能損害的關系 SD與神經認知功能下降密切相關，顯著增加老年人癡呆癥風險[29]，且癡呆癥常與SD共存且相互影響。SD往往出現在AD早期階段，表現為睡眠時間縮短、睡眠潛伏期延長、REM睡眠減少，睡眠效率隨著癡呆進展而下降[30]。Hita-Yaez等[31]對50例老年病人進行睡眠分析發現，與健康老年人群相比，輕度認知障礙(MCI)病人的REM睡眠明顯縮短，攜帶載脂蛋白E(ApoE)ε4等位基因的MCI病人更為顯著，提示SD存在于AD發生之前，與認知障礙的老年病人不良預后密切相關。

3.2 SD與POD的關系 POD是一種常見的術后急性中樞神經功能紊亂，老年病人大手術后發生率高達50%[32]。Sultan等[33]研究發現術前用褪黑素治療SD可降低POD發生率，而一項納入378例髖部手術老年病人的隨機對照研究結果卻顯示，圍術期補充褪黑素并不能降低病人POD發生率[34]。國內一項研究提示，圍術期SD升高老年肝腫瘤切除術病人POD發生率，右美托咪定可以通過抑制炎性反應降低術前已存在SD老年病人POD的發生率[35]。因此，SD可促進POD發生，增加老年病人長期認知障礙風險，反過來POD也會加重SD嚴重程度，形成惡性循環。

3.3 SD與DNR的關系 23%的門診手術病人發生SD，42%的病人在接受非心臟手術后出現SD，其中23%的病人可持續至術后第4天，6%的病人在術后第15天仍需睡眠干預治療[36]。一項納入105例老年病人的前瞻性隊列研究提示，DNR總發生率為19%，其中SD組DNR發生率明顯高于對照組，控制混雜因素后，圍術期SD仍是DNR獨立危險因素[37]。鑒于該研究樣本量偏小，且未能排除手術類型對結果產生的干擾，加上PND是由原來的POCD更名而來，還需更高質量研究去驗證兩者關系。

3.4 SD與POCD的關系 一項針對48例行腹部手術病人的研究發現，發生POCD的病人睡眠質量明顯下降，多導睡眠監測顯示雖然該類人群睡眠總時間無差異，但是睡眠效率顯著降低，覺醒次數及覺醒時間明顯增加[38]。國內一項研究發現，夜間靜脈輸注右美托咪定可在改善胃腸惡性腫瘤根治術老年病人的睡眠質量的同時，減少POCD發生[39]。術前夜間鼻腔給予小劑量右美托咪定可改善行髖關節置換術老年病人睡眠結構，緩解術后認知功能減退，降低POCD發生率[40]。睡眠剝奪抑制海馬細胞增殖，導致海馬功能下降，而POCD被證實與海馬炎性反應增強及神經元可塑性受損導致的學習記憶能力減弱有關[41]。因此，SD與POCD的發生可能存在共同通路，兩者相互促進。

4 總結與展望

隨著全球老齡化形勢的日益嚴峻，如何防治老年病人PND已成為麻醉醫生亟待解決的臨床問題。目前關于老年病人SD在PND發生發展中所起作用的研究正日益深入，但由于SD種類繁多復雜，PND相關診斷標準尚未統一，因此關于兩者的確切關系尚需更多研究來加以驗證。總之，選擇提高老年病人圍術期睡眠質量為靶點，對預防該類人群PND發生發展以及改善預后至關重要。