重復經顱磁刺激對急性缺血性腦卒中的治療價值

張珂 吳明華

最近一項歐洲指南提及重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)對急性腦卒中的治療作用，其中達到A級證據(明確療效)的有：用于腦卒中急性期手部運動恢復的對側M1的低頻(LF)-rTMS；達到B級證據(可能有效)的有：同側M1的高頻(HF)-rTMS用于促進腦卒中后急性階段的運動恢復[1]。近5年來的動物實驗和臨床試驗表明，rTMS治療，包括LF-rTMS、HF-rTMS以及Theta-burst-rTMS(TBS)，在對缺血性腦卒中病人患肢運動功能、認知功能、吞咽功能以及抑郁狀態等方面具有明顯的改善作用[2-7]。另一方面，目前靜脈溶栓和血管內取栓作為治療急性缺血性腦卒中的有效手段尚未普及，且靜脈溶栓的時間窗短，可視化腦動脈閉塞再通率約為30%，溶栓后出血轉化率增加；血管內取栓要求導管可達的大血管閉塞導致的缺血性腦卒中發作后6 h時內接受治療，或者伴有小的缺血核心和大的半暗帶，并且在發作后24 h內接受治療，但往往90%的病人不符合納入標準；此外，血管內取栓要求具有血管內成像、神經介入設備和神經血管內治療專業知識，符合條件的醫院很少[8]。因此，rTMS作為一種無創治療方式，通過技術改進，有望成為治療急性缺血性腦卒中的一種新型手段。

1 急性缺血性腦卒中后的病理變化

急性缺血性腦卒中發生后，腦缺血區和更遠區域會出現可塑性現象和皮質重組。在急性期，缺血損傷的運動皮層興奮性降低，受累肌肉的局部表征暫停；而對側運動皮層的興奮性增加，軀體運動表征增大，對側皮層通過胼胝體對缺血皮層產生抑制。由于兩半球間抑制的不平衡，導致神經功能缺損惡化[9]。研究顯示，急性缺血性腦卒中病人的運動功能障礙可能與健側 M1 區功能障礙及大腦半球相互作用異常有關[10]。而且，在急性缺血性腦卒中發作后，健側半球會起到代償作用，通過對14例卒中病人雙側半球行TMS，發現2例患側半球觸發了動作電位，7例病人健側半球全部觸發動作電位；說明未受阻的對側皮質脊髓束在卒中后起到了代償運動系統的作用[11]。

2 rTMS的作用機制

2.1 rTMS的宏觀作用機制 病人接受經顱磁刺激后，大腦組織中發生的變化源于大腦的可塑性[12]。研究發現，rTMS促進神經調節的目的在于增強卒中后重組的適應性與抑制重組后的不良過程，促進神經可塑性變化，增強受損區域或鄰近健側區域的功能恢復[13]。通過給予缺血性腦卒中病人對側初級運動皮層LF-rTMS(1 Hz)治療 14 d 后，LF-rTMS組臨床功能評分[美國國立衛生研究院卒中量表、Barthel 指數、Fugl-Meyer 評定(FMA)]明顯改善，LF-rTMS增強了大腦皮層的興奮性和突觸可塑性，改善了腦梗死后的運動功能[14]。另有研究表明，對卒中病人進行健側半球LF-rTMS(UH-LF-rTMS) 可減少健側對患側半球的抑制，提高患肢的靈活性和力量。該研究的18 例病人在康復治療前隨機接受為期2周的真實或假性 UH-LF-rTMS治療，治療后與假手術組相比，rTMS組的皮質內促進(intracortical facilitation,ICF)顯著增加， ICF 是一種衡量皮質內突觸興奮性的指標，研究認為治療組 ICF 增加可能與 UH-LF-rTMS誘導的未受累半球運動皮層(M1UH)重組相關[15]。

腦卒中后恢復的關鍵在于降低健側大腦半球的興奮性，提高患側大腦半球的興奮性，以達到大腦半球間的平衡[16]。一般來說，HF-rTMS定義為 5 Hz 以上，能夠增加皮質興奮性；相反，LF-rTMS以≤ 1 Hz 的頻率傳輸，可以降低皮質興奮性[17]。在對69 例首次缺血性卒中伴有運動缺損的病人進行隨機對照試驗發現，與對照組相比，rTMS組表現出更大的運動改善，在治療結束后至少持續 3 個月。與健側3 Hz rTMS相比，1 Hz rTMS在健側大腦半球產生了更顯著的改善上肢運動功能的作用。因此，患側大腦半球運動功能改善與運動皮質興奮性改變有顯著相關性[5]。

通過研究TMS對急性缺血性腦卒中病人認知功能、運動功能、日常生活活動能力及腦血流動力學的影響發現，TMS治療后病人認知功能明顯改善，運動功能恢復，日常生活活動能力提高，腦血流動力學恢復正常[6]。

2.2 rTMS的分子作用機制 rTMS發揮作用的分子機制尚在研究中，目前主要通過動物模型來進行。

在使用不同的rTMS方案治療大鼠大腦中動脈閉塞(MCAO) 急性缺血性腦卒中再灌注模型時，發現44個基因的表達顯著上調，10 個下調。2周的間歇性θ爆發刺激(iTBS)誘導52個基因的表達顯著增加，沒有下調的基因。1 Hz 和 5 Hz rTMS對基因表達無明顯影響，而連續性θ短陣快速脈沖刺激(cTBS)影響可忽略不計。上調的基因包括參與血管生成、炎癥、損傷反應和細胞修復、結構重塑、神經保護、神經傳遞和神經元可塑性的基因。研究提出在腦卒中中應用rTMS的好處之一可能是使大腦做好準備，增強其應對損傷和重新連接的潛力[18]。

對大鼠光性血栓性(PT)卒中模型進行TBS可顯著減輕大鼠的行為缺陷和梗死體積，而且能顯著減少梗死周圍皮層區域的突觸丟失和神經元變性，這些變化與微小/星形膠質細胞增生、促炎細胞因子過度產生以及氧化應激和氧化性神經元損傷有關，尤其是在PT卒中的晚期。rTMS可以有效地誘導小膠質細胞M1/M2表型激活的轉變和星形膠質細胞表型中A1到A2的轉換，增加梗死區抗炎細胞因子和線粒體含錳超氧化物歧化酶(MnSOD)的釋放，有效地保護了線粒體膜的完整性，并抑制了梗死周圍皮質內固有的線粒體caspase-9/3凋亡通路。值得一提的是，rTMS治療在缺血性卒中后至少3 h應用時具有強大的神經保護作用。這些發現為rTMS治療腦卒中后缺血性神經元損傷和功能缺損提供了有力的支持[19]。

通過研究rTMS對雄性Balb/c小鼠模型局灶性腦缺血30 min和90 min后的影響，特別是對急性腦缺血后3 d開始應用rTMS，28 d 后的自發運動活動、病灶周圍組織重塑、皮質球束軸突萌發、膠質瘢痕形成和細胞增殖的影響，發現在接受HF-rTMS的動物中， DNA片段化減少，梗死體積減少，腦血流量改善，這與Bcl-xl活性增加，Bax、caspase-1和caspase-3活性降低有關。此外，還可以觀察到血管生成、生長因子增加，炎癥和軸突萌發相關基因表達減少[20]。

在大鼠腦缺血模型中發現，HF-rTMS可以顯著改善神經功能，減少梗死體積。20 Hz rTMS和iTBS顯著促進神經發生，主要表現為梗死周圍紋狀體中 Ki67/DCX、Ki67/Nestin和 Ki67/NeuN陽性細胞的增加，并且伴隨著腦源性神經營養因子(BDNF)和磷酸化原肌球蛋白相關激酶B(TrkB)蛋白水平的升高。這表明HF-rTMS改善神經功能可能是通過增強神經發生和激活 BDNF/TrkB信號通路來實現的。此外，研究還發現傳統的20 Hz rTMS在增強缺血大鼠神經發生方面優于iTBS[21]。

通過對MCAO大鼠模型進行患側10 Hz rTMS，發現rTMS通過增加同側海馬神經發生和減少細胞凋亡可顯著改善認知功能，并有縮小病灶大小的趨勢。而且在rTMS治療后，BDNF及其TrkB在缺血海馬中的表達明顯上調。進一步研究表明，rTMS顯著增強了凋亡相關 B 細胞淋巴瘤/白血病基因 2(Bcl-2) 的表達，并降低了 Bcl-2 相關蛋白 X(Bax) 的表達，減少了缺血海馬中TUNEL陽性細胞的數量。因此，研究認為rTMS治療可能是通過BDNF 信號通路介導來抑制海馬細胞凋亡和增強神經發生，從而促進缺血性腦卒中大鼠的認知功能恢復[4]。

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在rTMS治療急性缺血性腦卒中動物模型時，多條信號通路發揮了作用，主要有線粒體caspase-9/3凋亡通路、BDNF/TrkB信號通路，涉及多種基因的改變，主要包括炎癥、氧化、血管生成、神經發生、線粒體代謝、細胞凋亡等方面。

2.3 rTMS的其他作用機制 rTMS的作用機制復雜，除了宏觀作用機制和分子作用機制外，還有一些其他作用機制。如rTMS對分數各向異性(FA)的影響，FA值是彌散張量成像(DTI)中可以靈敏地反映白質纖維完整性的參數。

Li等[22]對急性單側大腦中動脈區皮質下梗死病人進行為期10 d的5 Hz rTMS治療，病人健側皮質脊髓束、健側橋跨束、健側小腦中腳、健側小腦上腳、健側內側丘系、患側小腦下腳、胼胝體體部和健側扣帶回的FA均明顯增加。健側皮質-腦橋-小腦-皮質環的連接增強和大腦半球間連接的加強可能反映了HF-rTMS促進對側代償的作用。

邊緣系統與情緒調節密切相關，而邊緣-皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦(LCSPT)回路是邊緣系統中最重要的部分。基底節區皮質損傷破壞了白質的完整性，進而導致的LCSPT結構損害與卒中后抑郁(PSD)的發生密切相關。大量研究表明，經過rTMS治療的PSD病人，白質的FA值顯著增加[23]。因此，FA值的增加也可以用來解釋rTMS的治療益處。

3 不同頻率rTMS的比較

在大鼠腦缺血模型中發現，傳統的20 Hz rTMS在增強缺血大鼠神經發生方面優于iTBS[21]。

通過研究7 d 內囊狀梗死所致輕偏癱病人受累運動皮質和未受累半球接受iTBS及1 Hz 刺激的安全性和有效性，發現iTBS應用于患側運動皮層手部區域和 1 Hz 刺激應用于健側運動皮層手部區域均可促進運動恢復。與假刺激相比，iTBS增加了卒中損傷評估集(SIAS)手指功能測試評分，1 Hz 刺激降低了改良 Ashworth 量表(MAS)腕關節和手指評分。因此，在腦卒中急性期應用健側iTBS可以改善患肢運動，而健側 1 Hz 刺激能夠減輕患肢痙攣[2]。40例卒中后吞咽障礙病人在接受患側半球3 Hz rTMS，健側半球1 Hz rTMS治療后發現，1 Hz rTMS可提高患側半球皮質興奮性，降低非患側半球皮質興奮性；而 3 Hz rTMS僅提高患側半球皮質興奮性，二者均能改善腦卒中后吞咽障礙病人的吞咽功能[7]。

研究證實，LF-rTMS可使皮層神經元的活性下降，HF-rTMS可提高皮層神經元的興奮性。但聯合 LF-rTMS和 HF-rTMS(LF-HF rTMS) 的療效尚未得到充分探討，尤其是在腦卒中早期。因此，有研究通過比較LF-rTMS組(1 Hz rTMS至健側半球)、LF-HF rTMS組(1 Hz rTMS至健側半球后 10 Hz rTMS至病灶半球)和假手術組在治療結束時和 3 個月后的FMA評分、Wolf 運動功能測試法(WMFT)評分，發現LF-HF rTMS組改善優于 LF-rTMS組和假手術組。表明 LF-HF rTMS聯合方案較單純單側使用 LF-rTMS方案可耐受且更有利于運動功能的改善[24]。

4 rTMS聯合其他措施治療

Cui等[25]通過隨機對照研究發現，10 Hz rTMS聯合有氧運動可以促進永久性MCAO大鼠神經可塑性和運動功能恢復。聯合治療在改善腦卒中病人的轉桿試驗(P=0.08)、加西亞試驗(P=0.001)和運動誘發電位波幅(P=0.001)方面明顯優于單用rTMS治療。另一研究指出，當結合運動訓練時，低頻電場導航rTMS明顯改善腦卒中偏癱病人的手臂運動功能[26]。Emara等[27]發現MRI可以預測rTMS對腦卒中康復治療的療效，幫助臨床醫生選擇rTMS的應用方式和部位。

通過植入人神經干細胞(hNSCs) 聯合rTMS治療MCAO大鼠模型發現，hNSCs移植聯合rTMS可加速大鼠缺血性腦卒中后的功能恢復。此外，這種聯合不僅顯著增強了神經發生，提高BDNF 的蛋白水平，而且促進了人胚胎干細胞(human embryonic stem cells，hESCs)的神經分化[28]。

利用系統生物學的方法，將作用于NF-κB信號通路中的米諾環素與作用于BDNF和TrkB信號通路的rTMS結合，能夠增強突觸的可塑性、康復和神經恢復,可以使我們在早期階段防止細胞死亡，并有更高的機會維持卒中后細胞的長期活性[29]。rTMS聯合其他措施治療急性缺血性腦卒中是一種可行的方法，而且會獲益更多。

5 rTMS的時效性

rTMS治療在什么時間開始，療程如何確定，效果可以持續多久也是需要考慮的問題。

40例卒中后吞咽障礙病人在接受患側半球3 Hz rTMS，健側半球1 Hz rTMS治療后，發現HF和LF rTMS均能促進病人的吞咽恢復，且效果至少持續 3 個月[7]。亦有研究表明，對急性缺血性腦卒中病人進行運動皮質rTMS治療能促進和維持發病后1年的功能恢復[30]。

Nan等[31]對腦卒中病人卒中后 1 個月內給予高頻rTMS，觀察其對卒中發病 6 個月后的殘疾和運動功能的影響，發現rTMS組和對照組的韓國版改良 Barthel 指數(K-MBI)、醫學研究委員會(MRC) 患側手臂運動缺陷量表、手動功能試驗(MFT)和功能性步行分類(FAC)評分均隨時間推移發生顯著變化(P<0.001); 而rTMS組和對照組的運動強度、手功能、FAC 分級和 K-MBI 評分差異無統計學意義。故而該研究認為，在腦卒中發生1個月內進行rTMS對卒中病人發病 6 個月后的殘疾和運動功能沒有持久影響。

Guan等[32]將發病 1 周內的單側大腦中動脈區域皮質下梗死病人隨機分為rTMS治療組和假手術組，然后對2組病人分別進行HF-rTMS或假rTMS治療。分別于治療前后及腦卒中發病后 1、3、6 個月及1 年進行NIHSS、Barthel 指數(BI)、Fugl-Meyer 評定上肢/下肢(FMA-UL/LL)、改良 Rank 評分(mRS)及偏癱肢體的靜息運動閾值(RMT)評分。rTMS治療后第 2 天，治療組NIHSS、BI、FMA-UL 評分改善均較假手術組明顯。此外，在 1 個月時獲得了相似的結果。但在發病后 3 個月、6 個月和 1 年時，2組病人除 FMA-UL 評分改善外，未見明顯改善差異。研究認為，rTMS有助于急性腦卒中病人運動功能的恢復，除上肢功能改善可持續 1 年外，其余療效可持續 1 個月。

大部分研究認為急性缺血性腦卒中早期使用rTMS會產生至少1個月的持續作用，但是對于治療后6個月的效果暫時沒有統一的論斷。

6 TMS對預后的作用

TMS可以測量皮層興奮性，根據卒中急性期運動誘發電位(motor evoked potentials，MEP) 的存在情況確定預后[9]。急性缺血性卒中病人健側半球基線MEP值高與預后不良相關，而ITBS使患側的MEP波幅顯著增加[33]。

通過對13 例伴有運動癥狀的皮質下缺血性卒中亞急性期病人進行縱向研究，在卒中發生后 20 d內以及 40、60、180 d后進行評價，發現TMS-腦電圖掃描(EEG)測量的運動皮質活動在患側隨時間變化，卒中發生后 40 d，TMS 誘發的活動明顯增加。值得注意的是，這些變化表明皮質重組的關鍵機制發生在這個短時間窗內，這些變化與臨床改善一致。在基線時記錄的 TMS 誘發的α振蕩活動與 40 d和 60 d隨訪評價時更好的功能恢復相關，表明α節律的功率是運動恢復的良好預測因素。這項研究表明，大腦半球的皮層活動在卒中后恢復的早期階段是動態增加的。這些發現指出 TMS 誘發的α振蕩活動是卒中恢復的潛在神經生理學標記物，并可能有助于確定神經調節驅動神經可塑性的時間窗[34]。

有研究通過測量首次腦卒中48 h內和11 d的自主肩外展(SA)和伸指功能(FE)來判定小指內收肌TMS(TMS-ADM)的附加預后價值，預測腦卒中后6個月的上肢功能，發現腦卒中后11 d的TMS-ADM與SA、FE聯合評估能夠較好地預測上肢運動功能[3]。

TMS可以誘發MEP，臨床可以通過MEP的有無和強弱來判斷腦卒中病人的預后。

7 rTMS作用的區域以及個體差異

左半球缺血性卒中 26 個月后的失語癥病人每日接受 10 次與 Broca 區相應的右側皮層抑制性 1 Hz rTMS后，其言語流暢性顯著改善。其他語言功能或執行功能未觀察到改善[35]。對首次出現前循環急性缺血性卒中(<3 d)且無顱內外動脈狹窄的病人行rTMS和經顱多普勒超聲(TCD)檢查，并比較皮層和皮質下梗死病人的腦血管運動反應，發現10 Hz rTMS可引起皮質下梗死病人的雙側血流動力學顯著改變，而皮質梗死病人的雙側血流動力學改變不明顯且同步性較差[36]。結果表明，rTMS治療效果具有選擇性，這有助于rTMS在急性腦卒中中的使用最優化。

腦卒中急性期伴有兩側半球活動和相互作用的功能性改變。在健康受試者中，已知性別會影響腦功能組織。在 35 例缺血性卒中病人中，通過計算半球間的興奮性平衡指數，即偏側指數(LI)，以證明半球間存在不對稱性。然后測量了基線條件下和受累半球iTBS后的靜息和主動運動閾值(AMT) 和運動誘發電位振幅來評價受累和未受累半球的興奮性。受累和未受累半球之間的 AMT 僅在男性組中存在顯著差異(P=0.004)，在女性組中不存在顯著差異(P>0.200)，男性AMT的LI(LIAMT)和靜息運動閾值的LI(LIRMT)均顯著高于女性(分別為P=0.033 和P=0.042)。此外，iTBS誘導的長時程增強(LTP)樣活性在雌性大鼠中更常見。性別對卒中后功能興奮性的改變和重復刺激誘導的LTP 水平的影響，對不同性別的個體進行任何旨在促進卒中恢復的非侵入性刺激策略時具有很高的價值[37]。

還有數據表明，腦卒中后個體對iTBS的易感性受到患側大腦半球運動網絡連通性的個體間差異的影響[45]。

在對急性缺血性腦卒中病人實施rTMS治療時，需要充分考慮到rTMS的選擇作用區域和個體差異性。

8 思考與展望

最近一項研究表明，不僅閉塞血管的再通可以達到再灌注，側支循環的增強也可以達到再灌注，蝶腭神經節刺激可以增強側支循環。盡管該試驗沒有達到顯著效果，但是對于具有皮質損傷的影像學證據的病人來說，蝶腭神經節刺激可能改善功能結果[8]。因此，我們設想rTMS通過技術改進，使其便攜化，或設計為植入體，刺激大腦皮質的特定區域，以達到治療急性缺血性腦卒中的目的。此外，rTMS可以聯合目前現有的治療方案，比如中藥治療、針刺刺激。從另一方面來說，TMS可以誘發MEP，臨床上可以通過判斷MEP的有無和強弱來判斷其他治療措施的有效程度，比如中藥治療。在醫學影像實力完備的地區，還可以考慮將功能性MRI、DTI、EEG與rTMS結合，共同診斷與治療急性缺血性腦卒中。