呼吸科伏立康唑藥物濃度的影響因素及監測意義*

汪 靜，蘇 涌，馮麗娟，王鑫銘，許杜娟，△

（1.安徽醫科大學藥學院，安徽 合肥 230022；2.安徽醫科大學第一附屬醫院藥劑科，安徽 合肥 230022）

伏立康唑（VRZ）作為一線抗真菌藥物，廣泛用于血液系統疾病、免疫功能低下、器官移植患者等抗真菌感染的預防或治療［1］。VRZ的代謝呈非線性，其血藥濃度受生理病理、藥物相互作用等諸多因素影響。有研究表明，較低的血藥濃度會引起治療無效及真菌耐藥，而過高的濃度會導致毒副作用的發生［2-5］。為優化療效和安全性，各國指南推薦使用VRZ的大多數患者進行治療藥物監測（TDM），但關于是否需要開展常規監測仍存在爭議［6-7］。目前國內外已有研究證實了VRZ的TDM對于重癥患者和血液病患者等人群的臨床意義［8-9］，但有關VRZ的TDM對呼吸科患者臨床結局影響的隨機對照試驗較少。目前關于VRZ-Cmin影響因素的報道較多，但在呼吸科患者中是否存在其他因素影響Cmin仍待進一步探索。本研究中旨在回顧性分析TDM對呼吸科患者的實踐意義并探討VRZ-Cmin的影響因素?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合診斷標準［10］，確診、臨床診斷、擬診為侵襲性真菌?。↖FD）；使用VRZ治療≥3 d。本研究經醫院醫學倫理委員會批準（P2021-02-16），患者或其家屬簽署知情同意書。

排除標準：妊娠期；同時使用其他抗真菌藥物；血藥濃度采血時間不合理；合并使用藥品說明書明確禁止聯用的藥物（如卡馬西平、苯巴比妥、利福平等）；臨床資料不完整。

病例選擇與分組：選取醫院呼吸科2019年7月至2021年5月患者收治的住院患者，均經VRZ治療，包括伏立康唑片（浙江華海藥業股份有限公司，國藥準字H20183225，規格為每片0.2 g）及注射用伏立康唑（Pharmacia&Upjihn Company，進口藥品注冊證號H20181102，規格為每瓶含0.2 g）。給藥劑量參照藥品說明書，口服制劑負荷劑量為200～400 mg，每12 h 1次；維持劑量為100～200 mg，每12 h 1次。注射劑負荷劑量為6 mg/kg，每12 h 1次；維持劑量為4 mg/kg，每12 h 1次。根據是否監測Cmin將患者分為TDM組及非TDM組，TDM組患者在治療期間監測Cmin，并根據監測結果調整用藥劑量。

1.2 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：利用醫院電子病歷系統，收集患者的人口統計學資料、疾病診斷、用藥過程、臨床轉歸、藥品不良反應（ADR）、用藥前的生化指標［白蛋白（Alb）、總膽紅素（TBi L）、直接膽紅素（DBiL）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、肌酐（Cr）、預估腎小球濾過率（eGFR）］、血藥濃度數據、血樣采集時間、血藥濃度同一采血時間點的臨床檢測指標、血脂指標及質子泵抑制劑（PPIs）使用類型。

療效判定［11］：痊愈，臨床癥狀、體征、實驗室及病原學檢查4項指標均恢復正常；改善，臨床癥狀和（或）體征有所好轉，實驗室和（或）病原學檢查指標未完全恢復正常；無效，用藥72 h后病情無明顯改善或有所進展。有效=痊愈+改善。

安全性：患者使用VRZ期間的肝毒性、神經毒性、視覺損害、皮疹、電解質及胃腸道異常等ADR發生情況。

1.3 血藥濃度測定

根據臨床治療需要，使用VRZ≥5 d（無負荷劑量）或≥3 d（給予負荷劑量）后，于清晨給藥前30 min采集患者血清［12］并采用高效液相色譜法測定穩態Cmin［13］。

1.4 統計學處理

采用SPSS 25.0統計學軟件分析。分類變量采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；連續變量兩組間比較采用t檢驗或Mann-Whitney檢驗；多組間比較采用單因素ANOVA檢驗或Kruskal-Wallis檢驗。采用多元回歸分析法考察VRZ-Cmin的影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基線資料

共納入385例患者，男250例，女135例；年齡18～98歲；體質量32～98 kg；最常見的基礎疾病為慢性阻塞性肺?。–OPD）等肺部疾病、高血壓、實體惡性腫瘤等，IFD診斷分級中擬診患者占絕大多數（337例，87.53%）。兩組患者的基線資料比較，差異無統計學意義，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups

2.2 VRZ療效及ADR

TDM組的臨床有效率顯著高于非TDM組（P＜0.05），兩組ADR發生率無顯著差異（P＞0.05）。進一步分析，非TDM組肝毒性發生率顯著高于TDM組（P＜0.05）；TDM組最常見的ADR為神經毒性，發生率高于非TDM組，但差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 兩組患者臨床療效及不良反應發生情況比較［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy and incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

2.3 血藥濃度與臨床療效及ADR間的關系

血藥濃度與臨床療效：TDM組92例患者中，73例有效，Cmin為（3.32±1.92）mg/L，顯著高于19例無效患者的Cmin為（1.68±1.25）mg/L（P=0.000）。

Cmin與ADR：TDM組92例患者中，14例發生ADR，Cmin為（4.80±2.50）mg/L，顯著高于未發生ADR患者的Cmin（2.79±1.70）mg/L（P=0.003）。

2.4 變量對VRZ-C min的影響

性別、年齡、體質量及病理生理指標：TDM組92例患者共監測Cmin116例次，參考指南及文獻［4-5］，本研究中將目標Cmin范圍設為1.0～5.5 mg/L，其中有89例次在目標范圍內。依據目標范圍將TDM組患者分為3個亞組，1組Cmin＜1 mg/L（18例次）、2組1.0 mg/L≤Cmin≤5.5 mg/L（89例次）；3組Cmin＞5.5 mg/L（9例次）。3個亞組患者的性別、體質量及TBiL，ALT，ALP水平無顯著差異，年齡及Alb，AST，hs-CRP水平有顯著差異，進一步將有統計學意義的變量與Cmin進行多元回歸分析。結果顯示，患者的年齡、AST、hs-CRP為Cmin的重要預測因子。詳見表3、表4。

表3 各變量對VRZ-C min的影響Tab.3 Influence of various factors on VRZ-C mi n

表4 各自變量與VRZ-C min相關性的多元線性回歸分析Tab.4 Multiple linear regression analysis results of the correlation between each independent variable and VRZ-C mi n

血脂：參照《中國成人血脂異常防治指南》（2016年修訂版）以總膽固醇（TC）5.2 mmol/L、三酰甘油（TG）1.7 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）3.4 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）1.0 mmol/L為標準分亞組。結果顯示，TC，TG，LDL-C不同亞組間VRZ-Cmin差異顯著（P＜0.05），HDL-C亞組間VRZCmin差異不顯著（P＞0.05）。詳見圖1。

PPIs：TDM組患者共合并使用PPIs 79例次，Cmin中位值為2.67 mg/L。其中合并使用奧美拉唑8例次（10.13%），Cmin中位值為5.33 mg/L；合并使用泮托拉唑、雷貝拉唑分別為58例次（73.42%）及13例次（16.46%），Cmin中位值分別為2.58 mg/L及2.61 mg/L。Mann-Whitney檢驗分析結果顯示，合并使用PPIs會顯著升高患者的VRZ-C min（P=0.048），且奧美拉唑對VRZ-C min的升高有顯著影響（P=0.016）。

3 討論

本研究中評估了VRZ的TDM對呼吸科患者的意義，分析了Cmin與臨床療效和安全性的關系，并探究了Cmin的影響因素。結果顯示，VRZ的TDM能提升呼吸科患者的臨床有效率、降低肝毒性發生率，但TDM組ADR發生率略高于非TDM組（主要為神經毒性）。這是由于VRZ神經毒性主要發生在用藥早期，而參照《中國伏立康唑個體化用藥指南》規定TDM所需樣本需在患者血藥濃度達穩態后采集，臨床醫師常把TDM當作判斷發生ADR的依據，導致TDM組部分患者在TDM前就已發生ADR，使結果產生偏倚。但目前已有較多的研究資料顯示，VRZ-Cmin與療效和安全性顯著相關［14-15］。本研究結果也進一步證實了此結論，因此建議使用TDM來實現VRZ增效減毒的作用。

本研究中發現，年齡、AST，hs-CRP，TC，TG，LDL-C以及合并使用PPIs是影響VRZ-Cmin的重要因素，其中隨著年齡的增長VRZ-Cmin升高，可能是因為老年患者細胞色素P450（CYP450）酶活性及CL降低，從而使VRZ代謝減慢，導致血藥濃度升高［16］。VRZ主要經肝臟代謝，肝功能損害會導致CYP450酶活性減弱，VRZ清除延遲。本研究中發現，AST對VRZ-Cmin產生顯著影響，未發現其他肝酶水平（TBiL，DBiL，ALT，ALP）與VRZ-Cmin的相關性，這與徐丙發等［17］的研究結論相同。hs-CRP是評估機體炎性程度的指標，炎癥是VRZ過量的重要危險因素，當CRP升高，VRZ超過目標濃度和發生毒性反應的風險增加［18］。本研究中發現，hs-CRP升高，可導致更高水平的Cmin，與既往報道相符［19-20］。這可能是由于機體在感染或炎性狀態下CYP450酶活性下調，從而導致VRZ代謝減少。VRZ在體內主要經CYP2C19代謝，與酶的競爭性抑制劑PPIs聯用時，會降低VRZ的代謝。本研究中發現，合并使用PPIs可明顯升高VRZ-Cmin，并且3種臨床常用PPIs對VRZ-Cmin的抑制程度不同，奧美拉唑的影響大于其他兩種PPIs，這與文獻報道的結論一致［21-22］。由于奧美拉唑對VRZ的抑制作用強，增加了VRZ-Cmin超過治療濃度的風險，優先推薦使用對VRZ-Cmin影響較小的泮托拉唑或雷貝拉唑。但本研究中將奧美拉唑與VRZ合并使用仍有8例次，若兩者必須合用，建議適當減量，并監測VRZ-Cmin，確保臨床療效及安全性。

本研究中首次將血脂指標納入研究，發現TC，TG，LDL-C水平與脂溶性藥物VRZ-Cmin有一定相關性。關于血脂對VRZ體內代謝的影響機制尚不清楚。研究表明，高血脂可能引起親脂性藥物在血漿內重新分布及體內組織再分布，減少親脂性藥物血漿游離成分，并且藥物的油水分配系數越大，血清藥物濃度可能下降越多，已有學者證實了血脂水平對脂溶性藥物奧氮平血藥濃度的影響［23］。本研究結果顯示，TC，TG，LDL-C與VRZCmin存在負相關，與WU等［24］的結論相反。這可能與患者的基因型及VRZ的治療過程有關，因此關于血脂對VRZ-Cmin的影響有待進一步探索。本研究存在一定局限性，如未將其他特殊人群（如實體器官移植患者、血液科患者等）納入研究且未評估基因多態性對結果的影響等，后期將增加樣本量并結合患者的基因型繼續研究。

綜上所述，VRZ的TDM能提高呼吸科患者的臨床療效，降低與VRZ密切相關的肝毒性的發生率，年齡和AST，hs-CRP，TC，TG，LDL-C水平及是否合用PPIs是影響VRZ-Cmin的重要因素。因此，在臨床應用中有必要進行TDM，并根據監測結果制訂個體化給藥方案，以改善臨床結局。