繆麗瓊,彭明洋,王同興,陳國中,殷信道,吳剛*
作者單位:1.江陰市中醫(yī)院放射科,無錫214400;2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)醫(yī)學(xué)影像科,南京210006
血管內(nèi)機(jī)械取栓切除術(shù)(mechanical thrombectomy,MT)是目前治療大血管閉塞引起的急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)最有效的方法[1]。MT 治療可使閉塞的血管快速再通,改善預(yù)后。然而,臨床顯示經(jīng)MT 治療后可高達(dá)46.1%的患者會(huì)出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation,HT)并發(fā)癥,增加患者致殘致死風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。因此,早期預(yù)測HT的發(fā)生具有重要的意義。目前國內(nèi)外已有急性腦卒中HT的危險(xiǎn)因素評(píng)估或評(píng)分模型的研究,然而,這些評(píng)分模型的預(yù)測準(zhǔn)確度為70%~77%[4-5],對中國人群的預(yù)測能力降至53.9%~69.5%[6]。由于預(yù)測性能不佳,難以推廣至臨床。近年來影像組學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)的發(fā)展為HT的預(yù)測提供了新的契機(jī)。影像組學(xué)分析可通過從圖像中提取高維的定量特征,從而獲得更多難以通過直觀觀察獲得的病理生理學(xué)信息,其已被證明可以提高從各種成像方法(如CT、MR 和超聲)中提取的診斷信息的水平[7]。而機(jī)器學(xué)習(xí)可綜合大數(shù)據(jù)影像資料,深度挖掘多維影像學(xué)信息,實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診斷及預(yù)測[8]。目前已有少數(shù)基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法預(yù)測HT 的研究,然而這些研究多為基于臨床特征或常規(guī)MRI 特征[9-10]。本研究擬基于多模態(tài)MRI的影像組學(xué)特征,利用機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建急性腦卒中MT 后HT 的預(yù)測模型,以期實(shí)現(xiàn)臨床治療決策的提升及個(gè)性化治療方案的制訂。
本研究經(jīng)過南京醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批準(zhǔn)文號(hào):(2019-664)],免除受試者知情同意。回顧性分析2017年1月至2020年12月在南京市第一醫(yī)院行急診MRI 的急性腦卒中患者的臨床和影像學(xué)資料。入組標(biāo)準(zhǔn):(1) MR 證實(shí)為前循環(huán)的急性腦梗死;(2)癥狀發(fā)生6 h 內(nèi)行多模態(tài)MRI 檢查;(3)行MT 治療;(4) MT后24 h 內(nèi)有隨訪CT 或MRI。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在腦出血、腫瘤、外傷或手術(shù)史;(2)參與其他研究,接受額外藥物或治療;(3)圖像偽影或其他因素影響圖像評(píng)估。最終共有214 例患者納入本次研究,其中男139 例,女75例,年齡(70.75±14.36)歲。
HT 定義為MT 術(shù)后24 h 內(nèi)頭顱CT 或MRI 復(fù)查存在腦實(shí)質(zhì)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血[11]。對于部分由于對比劑滲出評(píng)估較困難者,由2位有經(jīng)驗(yàn)的診斷醫(yī)師根據(jù)術(shù)前MRI 及術(shù)后3~7 天隨訪的MRI 綜合評(píng)估進(jìn)行判斷是否存在出血。采用隨機(jī)分層抽樣法將患者隨機(jī)分為訓(xùn)練集150例,測試集64例。
使用Philips Medical Systems 3.0 T MRI 掃描設(shè)備進(jìn)行多模態(tài)MRI掃描。掃描參數(shù)如下:彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)采用自旋回波序列:TR=2501 ms,TE=98 ms,F(xiàn)A=90°,視野=230 mm×230 mm,矩陣=152×122,層厚6 mm,18 層,層間距1.3 mm,b=0、1000 s/mm2,掃描時(shí)間43 s;動(dòng)態(tài)磁敏感灌注加權(quán)成像(perfusion weighted imaging,PWI)采用平面回波序列:TR=2000 ms,TE=30 ms,矩 陣=96×93,視 野=224 mm×224 mm,F(xiàn)A=90°,層厚4 mm,掃描時(shí)間88 s。
在多模態(tài)MRI 圖像上,進(jìn)行與MT 相關(guān)的影像組學(xué)特征分析,具體步驟如下所示:(1)感興趣區(qū)分割:Tmax圖由RAPID 軟件(iSchemiaView,版本號(hào):5.0.2)自動(dòng)處理生成。使用ITK-SNAP 軟件(版本3.4.0,http://www.itksnap.org)手動(dòng)分割DWI 高信號(hào)急性腦梗死區(qū)和Tmax灌注異常區(qū)作為感興趣區(qū)(region of interest,ROI)。由1名有10年神經(jīng)影像診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師進(jìn)行ROI 的勾畫。(2)預(yù)處理:使用AK 軟件(人工智能工具包V3.0.0.R,GE Healthcare)對圖像進(jìn)行預(yù)處理,主要包括圖像插值、強(qiáng)度歸一化和灰度級(jí)離散化。(3)特征提取:使用AK 軟件分別對DWI和Tmax圖的ROI進(jìn)行特征提取,包含直方圖特征、形態(tài)學(xué)特征、灰度共生矩陣特征,灰度尺寸區(qū)域矩陣,灰度游程矩陣,相鄰灰度差分矩陣,灰度依賴矩陣等共396 個(gè)特征。(4)特征篩選:使用方差分析、Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)及最小絕對收縮與選擇算子算法(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)逐步進(jìn)行特征篩選,通過構(gòu)造懲罰函數(shù)得到一個(gè)較為精練的模型,壓縮一些回歸系數(shù),并設(shè)定一些回歸系數(shù)為零,同時(shí)采用十折交叉驗(yàn)證對模型參數(shù)進(jìn)行最優(yōu)化。(5)構(gòu)建模型:應(yīng)用支持向量機(jī)(support vector machine,SVM)分類器,對篩選的特征進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí),構(gòu)建模型。SVM 采用線性核,應(yīng)用五折交叉驗(yàn)證進(jìn)行模型訓(xùn)練,構(gòu)建基于多模態(tài)MRI 的HT 預(yù)測模型。
臨床數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 軟件(26.0 版)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,應(yīng)用獨(dú)立t檢驗(yàn)分析;計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)(百分率)表示,應(yīng)用卡方分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用AK 軟件自帶的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行特征篩選。LASSO 回歸模型、SVM 分類器分別基于“glmnet”、“e1071”程 序 包 完 成。 應(yīng) 用Sklearn (http://scikit.learn.org/stable/)機(jī)器學(xué)習(xí)模塊的受試者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析評(píng)估模型預(yù)測HT 的預(yù)測效能。獲得ROC曲線下面積(area under curve,AUC)、準(zhǔn)確度、敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值等模型評(píng)價(jià)指標(biāo)。
訓(xùn)練集與測試集的HT 比例、入院時(shí)美國國立衛(wèi)生院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)評(píng)分、性別、年齡、發(fā)病至MRI 檢查時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見表1。
表1 訓(xùn)練集和測試集的臨床基線資料比較Tab.1 Comparison of basic clinical data between training set and test set
DWI和Tmax圖分別提取了396個(gè)特征,通過方差分析+秩和檢驗(yàn)后剩下272 個(gè)特征,Spearman 相關(guān)性檢驗(yàn)后剩下79 個(gè)特征,最后使用LASSO 降維后選擇的特征數(shù)為10 個(gè),特征及權(quán)重值見表2,影像組學(xué)特征的LASSO 系數(shù)分布圖見圖1,篩選的最佳影像組學(xué)特征相關(guān)性圖見圖2。
表2 LASSO降維后與HT最相關(guān)的影像組學(xué)特征Tab.2 Radiomics related to HT after LASSO dimensionality reduction
圖1 影像組學(xué)特征的LASSO 系數(shù)分布。LASSO:最小絕對收縮與選擇算子算法。Fig. 1 The distribution of LASSO coefficients of radiomics. LASSO:least absolute shrinkage and selection operator.
圖2 LASSO 降維篩選出的與出血轉(zhuǎn)化相關(guān)的影像組學(xué)特征之間的相關(guān)性圖。LASSO:最小絕對收縮與選擇算子算法。Fig. 2 The correlation heatmap of the screened features related to hemorrhagic transformation by LASSO dimensionality reduction. LASSO:least absolute shrinkage and selection operator.
基于所得的最佳影像組學(xué)特征通過SVM 分類器建立HT 預(yù)測模型。應(yīng)用ROC 曲線分析該模型預(yù)測訓(xùn)練集患者HT 的AUC 為0.984,敏感度和特異度分別為0.932、0.967,準(zhǔn)確度為0.946;測試集患者預(yù)測HT的AUC 為0.921,敏感度和特異度分別為0.826、0.852,準(zhǔn)確度為0.851(表3,圖3)。
表3 機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測訓(xùn)練集及測試集HT的效能Tab.3 Efficacy of machine learning for predicting HT intraining set and test set
圖3 訓(xùn)練集和測試集用于出血轉(zhuǎn)化預(yù)測的ROC曲線。Fig. 3 Receiver operating characteristic curve of training set and test set for predicting hemorrhagic transformation.
本研究對214例急性腦卒中患者的DWI和PWI的影像組學(xué)特征進(jìn)行篩選、降維,共篩選出與MT治療后HT密切相關(guān)的10個(gè)影像組學(xué)特征,包括6個(gè)DWI特征(1個(gè)一階特征、1個(gè)灰度依賴矩陣、1個(gè)灰度共生矩陣特征、1 個(gè)游程矩陣特征和2 個(gè)灰度區(qū)域大小矩陣特征)和4 個(gè)PWI 特征(2 個(gè)灰度依賴矩陣、1 個(gè)灰度共生矩陣特征和1 個(gè)游程矩陣特征)。經(jīng)機(jī)器學(xué)習(xí)建模后,結(jié)果顯示該模型對HT具有較好的預(yù)測效能,其準(zhǔn)確度達(dá)0.851。本研究構(gòu)建的預(yù)測模型可使臨床醫(yī)生在MT 治療前能夠快速準(zhǔn)確地判斷患者的HT 風(fēng)險(xiǎn),制訂個(gè)性化治療方案,并可及時(shí)與患者家屬溝通,減少醫(yī)患糾紛。
早期預(yù)測急性腦卒中MT 治療后HT 風(fēng)險(xiǎn)對個(gè)體化治療及康復(fù)治療非常重要。目前已有的HT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型主要通過將臨床上有限數(shù)量的易得的預(yù)測因子納入Logistic 回歸中,根據(jù)回歸系數(shù)或OR 值為每個(gè)預(yù)測因子分配一個(gè)整數(shù)值,將總得分點(diǎn)轉(zhuǎn)化為治療后HT 的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。然而,由于各個(gè)預(yù)測評(píng)分模型納入的變量差異較大,且特征變量的類別和數(shù)量較少,預(yù)測的準(zhǔn)確度不高。且這些模型大多為基于靜脈溶栓治療患者的預(yù)測。在急性腦卒中MT 治療后HT 風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測研究中,除了常規(guī)的臨床參數(shù)及血生化指標(biāo)外[12],基于DWI 和PWI 的影像學(xué)方法是其首選的評(píng)估方法[13]。然而,由于急性腦卒中MT 治療后HT 的復(fù)雜性、不確定性,目前預(yù)測急性腦卒中MT 治療后HT臨床研究仍存在爭議。因此,構(gòu)建HT的預(yù)測模型,有助于達(dá)到早識(shí)別、早干預(yù)的目的。
近年來,影像組學(xué)研究成為熱點(diǎn),影像組學(xué)可對醫(yī)學(xué)影像圖像進(jìn)行定量化測量,深入挖掘圖像數(shù)據(jù),高通量提取圖像的紋理特征,量化肉眼無法感知的病變內(nèi)部異質(zhì)性,從而促進(jìn)疾病的識(shí)別和分類[14-15]。目前在腦卒中的診療及預(yù)后評(píng)估中已有較多研究,如Kuang 等[16]研究顯示基于CT 影像組學(xué)的機(jī)器學(xué)習(xí)可自動(dòng)計(jì)算腦梗死的ASPECTS 評(píng)分;Brugnara 等[17]發(fā)現(xiàn)基于CT 的影像組學(xué)和臨床特征的機(jī)器學(xué)習(xí),可準(zhǔn)確預(yù)測急性腦卒中血管內(nèi)治療后臨床預(yù)后。此外,MR 影像組學(xué)亦可有效識(shí)別腦梗死病灶及缺血半暗帶[18-19]。但是影像組學(xué)與HT 發(fā)生之間的關(guān)系研究較少。
本研究結(jié)果顯示一階特征、恢復(fù)依賴矩陣、灰度共生矩陣、游程矩陣及灰度區(qū)域大小矩陣特征方面與HT密切相關(guān)。一階特征可以定量的方式描述圖像中體素的分布;灰度共生矩陣特征是描述圖像灰度組合的值、距離和角度的一種紋理特征,可反映病變的同、異質(zhì)性;灰度游程矩陣特征可反映圖像紋理的方向性和粗糙程度等信息,具有方向性的紋理在某個(gè)角度可能會(huì)具有較長的游程[20];灰度區(qū)域大小矩陣特征在表征紋理一致性、非周期性或斑點(diǎn)狀紋理效果方面顯著。較以往臨床及影像資料相比,這些影像組學(xué)特征描繪了圖像到更高維數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)換,可反映不同矩陣中局部異質(zhì)性、灰度擴(kuò)展、灰度值差異等。這些肉眼無法觀察的信息可能反映了急性腦卒中病灶的異質(zhì)性及其HT的機(jī)制。
以往的研究顯示AIS 機(jī)械取栓治療前DWI 梗死體積大于供血血管區(qū)域的1/3 時(shí),HT 風(fēng)險(xiǎn)增加[21]。Caparros 等[22]發(fā)現(xiàn)當(dāng)臨界值為4 cm3時(shí),DWI 梗死體積預(yù)測急性腦卒中靜脈溶栓后癥狀性HT的敏感度為78%、特異度為58%。Okazaki 等[13]發(fā)現(xiàn)急性腦卒中MT治療后發(fā)生HT的患者,病變部位的腦血流明顯升高,局部高灌注(同側(cè)與對側(cè)比值大于1.5)與治療后HT有關(guān)。由此可見,DWI 與PWI 均與HT 的發(fā)生相關(guān)。而本研究基于以上DWI 和PWI 圖像所篩選的特征,通過SVM 分類器進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí),構(gòu)建HT 預(yù)測模型。SVM 作為一個(gè)強(qiáng)大而有效的機(jī)器學(xué)習(xí)分類器,可構(gòu)建一個(gè)超平面,提供最佳的分離邊界,以最大限度分離高維物體、空間[23]。本研究結(jié)果顯示,在訓(xùn)練集中,基于SVM 分類器的預(yù)測模型其預(yù)測HT 的AUC 可達(dá)0.984,準(zhǔn)確度為0.946。在測試集中的AUC 可達(dá)0.921,準(zhǔn)確度為0.851。Yu等[24]通過對AIS患者再灌注治療前DWI 和PWI 圖像進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)后建立預(yù)測發(fā)生HT 的腦區(qū)位置模型,其準(zhǔn)確度可達(dá)(83.7±2.6)%。本研究與該研究的不同之處在于,本研究并未預(yù)測HT 的腦區(qū)位置,而是根據(jù)DWI 和PWI 的圖像的影像組學(xué)特征的學(xué)習(xí),預(yù)測患者是否有HT的風(fēng)險(xiǎn)。Bouts等[25]基于大鼠的多參數(shù)MRI 特征通過隨機(jī)森林算法預(yù)測卒中后HT,結(jié)果顯示該預(yù)測模型與基于灌注或滲透性參數(shù)的閾值方法相比有較顯著改善。由此可見,通過機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測模型的構(gòu)建,可早期識(shí)別具有HT 風(fēng)險(xiǎn)的患者,從而進(jìn)行早期干預(yù)、個(gè)性化治療。
本研究存在一定的局限性。本研究為單中心回顧性研究,由于HT的發(fā)生率相對較少,可能存在分組不平衡。其次,由于樣本量及HT的樣本相對較少,未對HT進(jìn)行進(jìn)一步分類。此外,本研究未做外部驗(yàn)證。
綜上所述,急性腦卒中血管內(nèi)取栓治療前DWI和PWI 的影像組學(xué)特征及分類模型具有作為預(yù)測HT 標(biāo)志物的潛力,為臨床早期干預(yù)治療提供指導(dǎo)。
作者利益沖突聲明:全部作者均聲明無利益沖突。