MRI 影像組學預測乳腺癌新輔助化療療效及預后研究進展

朱雪琳，伍建林

作者單位：1.大連大學附屬中山醫院放射科，大連116001；2.青州市人民醫院，濰坊262500

乳腺癌系生物學行為呈高度異質性的女性最常見的惡性腫瘤，即使病理形態學相同的乳腺癌，由于分子水平的差異，其對臨床治療的反應和預后差別甚大。近年來個性化的精準治療得到了快速發展[1]，乳腺癌新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)是在局部治療前的全身細胞毒藥物治療，其目的是：(1)降低腫瘤分期；(2)及時治療潛在的轉移性病灶；(3)觀察腫瘤對化療方案的敏感性，為后續治療方案的選擇提供依據[2]。但約有1/5 乳腺癌患者對NAC 不敏感，甚至少數在治療期間出現疾病進展；同時，化療藥物還可導致部分患者骨髓抑制、肝腎功能損害、心力衰竭等不良事件發生[3]。因此，化療前對乳腺癌患者進行有效評估并預測能否從NAC 中獲益顯得尤為重要。影像組學以無創方式提供定量數據，表征治療過程中腫瘤表型及微環境的變化發展，是NAC 療效及預后的重要預測手段[4]，近年來研究與應用漸成趨勢并有望取得良好的臨床效果。現將MRI 影像組學在乳腺癌NAC 療效和預后中的應用研究進展綜述如下。

1 MRI影像組學概述

1.1 影像組學概述與流程

影像組學是一種創新的圖像定量分析方法，通過數據挖掘和機器學習，結合統計精化，提取隱藏在醫學圖像中肉眼無法識別的大量高維特征，獲得的特征應用于臨床決策支持系統，有助于疾病定性、腫瘤分期分型、療效評估和預后預測等[5]。影像組學能將醫學圖像中感興趣區的影像數據轉化為具有高分辨率的特征空間數據，較傳統的影像學更充分反映了醫學圖像底層最本質的特征。與基因組學和蛋白組學相比，影像組學無需進行侵入式操作便可提取腫瘤組織特征信息，同時能夠深度挖掘腫瘤影像的異質特征，提供影像學生物標記物[6]。而影像基因組學旨在建立疾病影像學特征與基因表現型、基因突變和個體基因與特殊基因亞型表達的基因組相關特征及其聯系，助力于腫瘤精準醫療的創新發展[7]。目前，影像組學圖像獲取主要方式有MRI、電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT)和正電子發射計算機斷層顯像(positron emission computed tomography，PET)等，其常規流程包括5 個步驟：(1)圖像獲取和重建；(2)圖像分割；(3)圖像特征提取；(4)圖像特征選擇；(5)模型的建立和驗證。

1.2 MRI影像組學研究現狀

隨著圖像處理技術的不斷發展以及影像組學的興起，MRI影像組學目前已在腦腫瘤、結直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、宮頸癌及頭頸部癌等研究領域取得進展，尤其乳腺癌因其高發病率和高異質性而更加成為研究焦點[8-9]。在各種成像方式中，MRI 影像組學在乳腺癌良惡性鑒別、分型分級、NAC 治療反應及包括復發在內的風險預測方面占比分別為42%、75%、83%、67%，居絕對優勢地位[10]。通過對乳腺癌瘤內組織、瘤周組織及淋巴結狀態進行特征提取及分析，MRI影像組學能夠客觀準確反映腫瘤生物異質性并輔助治療決策和預后預測，具有廣闊的研究前景。

2 MRI影像組學預測乳腺癌NAC療效及預后研究進展

2.1 乳腺癌NAC療效預測與評估

病理完全緩解(pathological complete response，pCR)定義為原發灶無浸潤性癌(可存在導管原位癌)且區域淋巴結陰性[11]，NAC較術后輔助化療在無病生存(disease-free survival，DFS)和總生存(overall survival，OS)方面并無明顯差異，但NAC組中pCR患者的DFS和OS明顯較非pCR患者長[12]，因此pCR被最廣泛地用作NAC療效評估的替代終點，也是腫瘤治療追求的理想目標。已有多個臨床和實驗室指標如身體質量指數、腫瘤大小、分子亞型、外周血中性粒細胞-淋巴細胞比率、腫瘤浸潤淋巴細胞等可作為乳腺癌NAC 療效的預測因子[13-14]，長鏈非編碼RNA、腫瘤循環DNA、多種基因分類器等也成為預測研究的熱點[15-16]。乳腺癌NAC不僅依賴于微觀、有創手段識別目標，還需要一些宏觀、無創、可重復性好的方法來監測目標隨時間的變化。Delta影像組學特征(delta-radiomics features，DRF)由于相對變異度小，可以直接測量用來反映圖像的多個時間段的縱向變化過程，近來被用于乳腺癌NAC 患者多次治療的圖像評估中。

動態對比增強磁共振成像(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)可以對組織的微循環狀態進行評價，能夠先于形態學改變反映組織病理生理狀態變化[17],是檢測乳腺癌和評估療效最敏感的方法之一[18]，也越來越多地被學者作為主要序列進行影像組學研究。Eun 等[19]對136名乳腺癌實施NAC并接受手術的患者進行回顧性分析，于患者實施NAC 前和治療3～4 個周期后分別行3.0 T MRI 檢查來監測和評估pCR 預測效能。該研究應用T2 加權成像(T2 weighted imaging，T2WI)、擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)、DCE-MRI 和表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)分析治療前、中期以及二者之間的變化差異，采用隨機森林法建立pCR 預測模型，并與自適應增強、決策樹、K-最近鄰、支持向量機、樸素貝葉斯和線性判別分析六種分類器建立的模型進行比較，結果發現治療中期的DCE-MRI序列、隨機森林分類器對pCR 顯示出最高的診斷效能(AUC=0.82，95%CI：0.74～0.88)。Fan 等[20]的研究結果與之類似，該研究對114 例乳腺癌NAC 患者在治療前后(兩個周期的NAC)進行DCE-MRI 檢查，分別生成基線和早期隨訪圖像，通過計算基線和隨訪圖像之間的相對凈特征變化獲得DRF 來評估整個腫瘤的特征水平變化，認為DCE-MRI 特征的變化可以提供乳腺腫瘤反應的早期預測。

上述研究結果表明，MRI影像組學不僅能通過不同化療周期的影像學特征對乳腺癌NAC 的療效進行預測，還可以引入時間變量，根據DRF 建立模型進行預測，這種縱向分析相較于單個時間點的預測，更容易反映腫瘤的異質性隨治療的變化發展趨勢，有望提高預測效能。但同時它需要對不同周期圖像分別提取組學特征，對圖像質量要求高，臨床應用受限，隨著人工智能的發展有望得到改善。

多參數MRI (multiparametric MRI，mpMRI)是指幾種MRI技術的組合應用，可在多個維度量化腫瘤發展的動態變化過程并提供腫瘤特征和異質性的關鍵具體信息。mpMRI 較單序列MRI 影像組學模型提高了乳腺癌的診斷準確性，并提升了對NAC 反應的評估和預測效能[21]。Chen 等[22]關于pCR 預測模型的研究顯示，與單獨DCE-MRI (AUC=0.750)或ADC 圖(AUC=0.785)模型比較，二者結合的mpMRI模型的影像組學特征顯示出更高預測效能(AUC=0.848)。Bian 等[23]進一步基于T2WI、DWI、DCE-MRI 及三者組合建立了四個模型并計算影像組學評分(radiomics score，Rad-score)，利用Miller-Payne 分級系統對NAC 敏感和不敏感、pCR 和非pCR 進行評價，結果顯示mpMRI 模型在訓練集和驗證集中均比單一序列顯示出更強的預測效果。劉再毅團隊[24]在一項多中心研究中除了得到上述類似結論以外，還發現mpMRI 組學特征、激素受體狀態和人表皮生長因子受體-2 (human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)狀態是乳腺癌患者pCR的獨立預測因子，聯合mpMRI組學特征及臨床病理學特征建立的組合模型與單獨的臨床模型或mpMRI 影像組學模型相比具有更高的預測效能。Xiong等[25]將Miller-Payne 分級系統中1～2 級病例歸類為對NAC不敏感組，證實基于mpMRI影像組學和臨床變量的組合模型在預測NAC 不敏感乳腺癌方面具有較大潛力。Zhuang 等[26]利用MRI影像組學預測乳腺癌NAC后腫瘤的消退模式，他們認為1 型消退模式包括pCR 和單灶回歸；2 型消退模式包括多個殘留病灶、主要殘留病灶伴衛星病灶、疾病穩定和疾病進展，而2型消退模式存在切緣陽性風險，不適合在NAC后選擇保乳手術，因此NAC 前脂肪抑制T2WI 和DWI 序列聯合臨床特征的組合模型對2型消退模式的預測(AUC=0.902)可能有助于選擇術前治療和確定手術方式。

由此可見，mpMRI 影像組學預測模型在不同的乳腺癌NAC療效評估方式中均有高于單序列的診斷效能，影像組學特征與臨床病理學特征聯合的預測模型較單獨的模型更有優勢，這或許將逐漸成為MRI 影像組學預測乳腺癌NAC 療效最常用的手段。然而目前mpMRI 影像組學對不同序列組學特征的取舍缺乏統一標準，限制了其技術推廣；同時采用的序列主要集中在T2WI、DWI、DCE-MRI，和其他序列甚至其他成像方式如超聲、CT、PET等的聯合能否提升預測效能還有待進一步探討。

2.2 乳腺癌NAC后復發風險及預后評估

NAC后復發嚴重影響患者生存和生活質量，因此對乳腺癌患者NAC 后復發風險的預測意義重大，目前很難基于肉眼可見的影像學特征建立一個較為準確的模型預測預后。影像組學結合多種成像模式、臨床信息和機器學習方法不僅適于甄別惡性病變和區分腫瘤分級，還可用于預測NAC 預后和腫瘤復發風險，目前的研究主要集中在相關預測因子的篩選上，出現了一些較好的預測模型。Asaoka等[27]研究發現，乳腺癌NAC前腫瘤臨床分期、較大腫瘤、淋巴結轉移和HER-2 陽性是其復發的重要預測因子，而Valachis等[28]認為，乳腺癌NAC 后局部復發風險的預測因子包含了激素受體狀態、NAC前有無腋窩淋巴結(axillary lymph nodes，ALN)轉移、NAC 后有否達到pCR，以及術后陽性淋巴結是否＞3個。在以上潛在的預測因子中，ALN 的狀態也是研究的焦點。Yu 等[29]利用機器學習開發了一種利用術前MRI 組學模型評估ALN 狀態的方法。他們在該多中心回顧性研究中，基于術前T2WI、DWI、DCE-MRI 圖像，將腫瘤影像學特征與相應臨床病理學信息組合，通過支持向量機算法對803例乳腺癌患者的ALN狀態進行預測，研究發現訓練隊列、外部驗證隊列和前瞻性回顧性驗證隊列中預測ALN 狀態的AUC 分別為0.90、0.91 和0.93。在臨床實踐中，乳腺癌ALN 狀態的標準評估效率較低，且多基于侵入性操作，導致許多患者出現手術并發癥。而以上預測模型對乳腺癌術后淋巴結狀態展現了良好的預測能力，有望用來指導治療方案。眾所周知，癌細胞增殖的活躍程度與增殖細胞核抗原Ki-67 緊密相關，如Ki-67 呈低表達則該患者腫瘤轉移、復發風險相對較低；如NAC 前Ki-67 呈高表達常提示預后不佳，患者復發率高、死亡風險大[30]。此外，NAC 后殘留腫瘤中Ki-67 百分比未降低患者往往提示預后不良[31]。Liang 等[32]從患者術前1 周T2WI和DCE-MRI中提取影像組學特征，與Ki-67表達之間的相關性進行探討，發現基于T2WI 序列的Rad-score 是乳腺癌患者Ki-67 狀態的重要預測因子。HER-2 基因是臨床治療監測的預后指標，陽性表達往往預示預后不良，Li等[33]研究認為基于MRI影像組學的Rad-score可作為經NAC治療的HER-2陽性浸潤性乳腺癌患者DFS風險分層的潛在生物標記物。

以上研究表明，基于MRI影像組學的Rad-score作為一種影像學生物標記物，與Ki-67、HER-2 等病理學指標具有良好的相關性，有可能無創替代相應的臨床指標。如能規范化這些影像學標記物的生物學解釋，將更易于被臨床認可，奠定其將來輔助臨床治療決策的基礎。

3 問題與展望

綜上所述，影像組學是集成了影像學、腫瘤學和機器學習等多學科的交叉學科領域，MRI 影像組學在乳腺癌NAC 療效、預后預測以及個性化臨床決策中具有較大發展潛力[34]。同時影像組學的發展亦面臨幾個問題：(1)其高通量特點決定了它對數據量需求巨大，目前MRI影像組學對乳腺癌NAC療效及預后的預測研究多為回顧性小樣本研究，容易出現選擇偏倚；(2)腫瘤的分割缺乏“金標準”，具有一定的主觀性，因此其準確性和可重復性受到挑戰；(3)經組學模型篩選的影像學標記物缺少生物學驗證[35]，使其在臨床廣泛應用上受到一定限制。

雖然面臨一些問題，但隨著先進理念和成熟技術的發展，影像組學標準化定義的應用，不斷擴充的大數據庫和優質的圖像資料、分割方法的迭代精準，MRI 影像組學有望在乳腺癌等腫瘤患者的科學化、精準化、個性化等臨床決策系統中發揮關鍵性作用。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。