脊髓損傷患者認(rèn)知損害及其神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展

汪晶，李倫蘭，廖晨霞，張凡，高馨

作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院脊柱外科，合肥230022

脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)是指各種原因引起的脊髓結(jié)構(gòu)和功能損害，并造成損傷水平以下運動、感覺、自主神經(jīng)功能障礙的一類嚴(yán)重?fù)p傷[1]。隨著全球經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，SCI 發(fā)病率逐年上升[2]，SCI 患者損傷后需要高昂的醫(yī)療支出，估計終生醫(yī)療費用為100萬～300萬美元，給家庭和社會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已成為世界范圍內(nèi)的主要公共衛(wèi)生問題[3]。SCI是使患者生理心理遭受嚴(yán)重創(chuàng)傷的應(yīng)激性事件，不僅造成運動、感覺功能障礙，同時造成認(rèn)知功能損害[4-5]。SCI 患者損傷后需要適應(yīng)新的生活方式、獲得自我照顧方法和重新融入社區(qū)的能力，這些可能會受到認(rèn)知損害的干擾，從而影響患者達(dá)到最佳的康復(fù)結(jié)果[6]。近年來，國內(nèi)外學(xué)者通過動物實驗?zāi)Ｐ图吧窠?jīng)影像學(xué)方法對SCI 患者認(rèn)知損害可能機制展開研究，發(fā)現(xiàn)SCI 患者認(rèn)知損害與腦部結(jié)構(gòu)功能改變有關(guān)[7-8]。本文對SCI 患者認(rèn)知損害發(fā)病率及臨床特征、評估方法、影響因素及神經(jīng)影像學(xué)改變進(jìn)行綜述，旨在為SCI 患者認(rèn)知功能損害的預(yù)防及干預(yù)提供參考。

1 SCI與認(rèn)知損害

1.1 SCI患者認(rèn)知損害發(fā)生率及臨床特征

國外學(xué)者針對SCI患者認(rèn)知損害的研究最早起源于20世紀(jì)60 年代[9]，Davidoff 及相關(guān)研究者通過綜合神經(jīng)心理學(xué)成套測驗發(fā)現(xiàn)40%～50%的SCI患者有不同程度和表現(xiàn)的認(rèn)知損害[10-13]。后來學(xué)者使用單項測試方法，對SCI患者認(rèn)知損害進(jìn)行研究，Borgaro 等[14]發(fā)現(xiàn)35.3%的SCI 患者存在時間定向障礙，Holtslag 等[15]研究發(fā)現(xiàn)SCI 患者認(rèn)知損害發(fā)生率高達(dá)75%。Cohen 等[16]對SCI 患者和156 名健康對照者進(jìn)行配對研究，發(fā)現(xiàn)SCI 患者在處理速度、執(zhí)行功能和情景記憶方面的表現(xiàn)比對照組差，且25%的患者存在執(zhí)行功能方面的損害。Craig等[17]采用同樣的研究方法發(fā)現(xiàn)28.6%的SCI患者存在認(rèn)知障礙，而16.6%的患者有更嚴(yán)重的認(rèn)知損害。此外，SCI患者發(fā)生認(rèn)知損害的風(fēng)險是非SCI人群的12.9倍。Sachdeva等[18]通過對近年來針對SCI患者認(rèn)知損害的70項研究進(jìn)行系統(tǒng)回顧，發(fā)現(xiàn)其中38 項研究均報告了SCI 患者存在一個或多個領(lǐng)域的認(rèn)知損害，SCI 患者認(rèn)知損害的發(fā)生率高達(dá)64%。國內(nèi)學(xué)者[19-20]針對SCI 認(rèn)知損害的研究起步較晚，且多以制造出SCI大鼠模型，通過Morris 水迷宮等測試證實SCI 可造成認(rèn)知損害，針對SCI患者人群認(rèn)知損害的研究尚未報道。關(guān)于SCI患者認(rèn)知損害的主要表現(xiàn)，各項研究結(jié)果較為相似，可歸納為記憶力減退、集中注意力困難、執(zhí)行能力減退及在抽象推理、學(xué)習(xí)新知識等方面遭遇困難[10-13]。綜上，SCI 患者認(rèn)知功能損害較為普遍，但因為研究設(shè)計、樣本量及評估方法存在異質(zhì)性，SCI患者認(rèn)知損害發(fā)生率尚未有確切的結(jié)論。

1.2 SCI患者認(rèn)知功能評估方法

自研究提出SCI 可造成認(rèn)知功能損害以來，許多認(rèn)知測試方法或工具被用于量化SCI 患者的認(rèn)知功能，評估的認(rèn)知領(lǐng)域包括記憶、執(zhí)行功能、語言、視覺空間能力、信息處理、注意力和學(xué)習(xí)等。在這些測試方法中，功能獨立性測量(functional independence measure，F(xiàn)IM)認(rèn)知子量表、美國國立衛(wèi)生研究院的認(rèn)知工具箱(National Institutes of Health Toolbox Cognition Battery，NIHTB-CB)和神經(jīng)精神科認(rèn)知評估工具(Neuropsychiatry Unit Cognitive Assessment Tool，NUCOG)是最早被熟知用于SCI 患者認(rèn)知損害的基本篩查工具[16-17,21]。但近期研究認(rèn)為FIM認(rèn)知子量表并不適用于SCI患者的認(rèn)知功能評估，因為其評分存在天花板效應(yīng)[21]。NIHTB-CB可反映研究對象過去的學(xué)習(xí)經(jīng)驗以及學(xué)習(xí)新知識和信息處理的能力，任何年齡段均適用，但用于上肢有損傷的SCI 患者可能存在局限性[22]。NUCOG 用于評估認(rèn)知功能的5 個領(lǐng)域，包括記憶、注意、執(zhí)行、視覺結(jié)構(gòu)和語言，需要評估對象具備運動功能，這對于存在運動功能障礙的SCI 患者適用性較低。因此，后期學(xué)者使用全面的神經(jīng)心理學(xué)評估工具，如Stroop 測試、連線測試(Trail Making Test，TMT A&B)、數(shù)字廣度測試(Digit Span Task，DST)、雷伊聽覺語言學(xué)習(xí)測試(Rey Auditory-Verbal Learning Test，RAVLT)等評估SCI 患者的認(rèn)知功能，此類評估工具可用于特定認(rèn)知領(lǐng)域的功能篩查[23-25]。經(jīng)研究證實其在SCI 患者認(rèn)知功能評估中均具有較好的重測信度[26]。此外，電生理技術(shù)也可應(yīng)用于認(rèn)知功能評估中，早期的一項研究發(fā)現(xiàn)，特異性記憶力減退與神經(jīng)障礙患者的P300 振幅下降有關(guān)[27]。然而，SCI 患者特異性認(rèn)知障礙和P300 變化之間的潛在聯(lián)系仍有待于研究，以期為存在此類認(rèn)知障礙的患者提出更好的康復(fù)方案。

2 SCI患者認(rèn)知損害影響因素

2.1 創(chuàng)傷性腦損傷

早期對SCI 后認(rèn)知損害影響因素的研究多集中于創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)，認(rèn)為其是SCI 后認(rèn)知損害的主要原因[28-30]。研究表明[30]16%～59%的SCI 患者同時伴有TBI，這可能是引起SCI 后認(rèn)知損害的直接原因。Bradbury 等[29]通過比較單純SCI 患者和SCI 伴TBI 患者的認(rèn)知功能，結(jié)果顯示SCI伴TBI患者比單純SCI患者表現(xiàn)出更嚴(yán)重的認(rèn)知損害。但Hess等[31]的研究指出TBI對SCI后認(rèn)知功能的影響與TBI的嚴(yán)重程度有關(guān)，中重度TBI與SCI認(rèn)知損害有關(guān)，而輕度TBI對SCI認(rèn)知功能幾乎無影響。在Mollayeva等[32]最新的研究中，通過控制其他危險因素，發(fā)現(xiàn)SCI 伴TBI 會增加癡呆的風(fēng)險。雖然上述研究結(jié)果存在差異，但顯然的是，TBI會加重SCI后的認(rèn)知功能損害。

2.2 其他因素

除上述因素外，SCI 后認(rèn)知損害相關(guān)因素還有很多。首先，自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system，ANS)功能障礙在SCI患者中也較為普遍，可能是引起SCI后認(rèn)知損害的另一重要原因。自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的特征表現(xiàn)為血壓驟升或驟降，難以維持平衡[25,33]。Sachdeva 等[33]研究表明，系統(tǒng)性血壓不穩(wěn)定波動與廣泛的認(rèn)知損害有關(guān)，可能是因為高低血壓發(fā)作時，無法維持和調(diào)整腦血流量以滿足大腦的代謝需求。其次，SCI患者受傷前即存在的學(xué)習(xí)障礙、或藥物濫用、較低的文化程度以及性別、年齡均會影響認(rèn)知功能[17-18]。最后，損傷后繼發(fā)性的并發(fā)癥也會影響患者認(rèn)知功能，如阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)、焦慮抑郁、慢性疼痛、藥物副作用、疲勞等[17-18,34]。研究表明[34]近50%的高位損傷SCI患者存在阻塞性睡眠呼吸暫停，其嚴(yán)重程度與認(rèn)知損害呈正相關(guān)。多項研究表明焦慮、抑郁、疼痛、疲乏等是SCI 患者認(rèn)知損害的預(yù)測因素，尤其是在患者出院六個月以后融入社會，其認(rèn)知功能損害與焦慮、抑郁水平顯著相關(guān)[17-18]。綜上，SCI患者認(rèn)知損害受多種因素的影響，為了能夠及時對SCI后認(rèn)知損害進(jìn)行診斷和干預(yù)，探索SCI 后認(rèn)知損害的可能機制是亟待解決的問題。

3 SCI患者認(rèn)知損害的神經(jīng)影像學(xué)特征

作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)范圍內(nèi)的一類損傷，SCI引起的改變不僅僅局限于損傷部位，同時引起與脊髓結(jié)構(gòu)與功能緊密相連的大腦皮層發(fā)生重組，SCI后認(rèn)知損害可能與大腦皮層的重組有關(guān)[35-37]。隨著影像醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，多模態(tài)磁共振技術(shù)可以觀察并量化腦部結(jié)構(gòu)及功能的改變，作為一種神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物為臨床疾病的診斷提供幫助，已廣泛應(yīng)用于阿爾茨海默病、輕度認(rèn)知功能障礙及抑郁癥等神經(jīng)精神疾病中[38-39]。目前應(yīng)用于SCI 患者腦結(jié)構(gòu)功能改變的研究方法包括結(jié)構(gòu)磁共振成像(stracture MRI，sMRI)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional MRI，rs-fMRI)等。其中腦結(jié)構(gòu)成像及DTI分析方法為基于體素形態(tài)學(xué)(voxel-based morphometry，VBM)和基于束的空間統(tǒng)計分析(tract-based spatial statistics，TBSS)以定量計算腦灰質(zhì)、白質(zhì)體積及結(jié)構(gòu)變化；rs-fMRI通過獲取腦血流灌注或神經(jīng)元活動情況以量化大腦功能[40-42]。

3.1 腦結(jié)構(gòu)改變

早期的多項動物實驗及人類研究證實SCI 后與其直接相關(guān)區(qū)域的腦結(jié)構(gòu)發(fā)生萎縮，如雙側(cè)初級運動皮層及初級感覺皮層，表現(xiàn)為灰質(zhì)體積的減少[35-37]。但后來的研究發(fā)現(xiàn)，除了感覺運動皮質(zhì)的退行性變化外，SCI還可導(dǎo)致非感覺運動皮質(zhì)的萎縮，如前扣帶皮質(zhì)、島葉皮質(zhì)、額中回、顳中回等重要腦區(qū)，這些腦區(qū)的功能與人類的感覺、運動、認(rèn)知、情緒等密切相關(guān)[43-47]。Wrigley 等[43]應(yīng)用VBM 分析，發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，SCI 患者雙側(cè)初級運動皮層灰質(zhì)體積顯著降低(P＜0.05)，同時，內(nèi)側(cè)前額葉和鄰近的前扣帶也顯著降低(P＜0.05)，這些差異性區(qū)域覆蓋在受試者的T1 加權(quán)解剖掃描上。Hou 等[44]研究SCI患者損傷早期的腦結(jié)構(gòu)改變，發(fā)現(xiàn)SCI患者存在更多腦區(qū)的結(jié)構(gòu)顯著萎縮，包括雙側(cè)初級運動皮層及初級感覺皮層，以及輔助運動區(qū)、丘腦。該學(xué)者進(jìn)一步分析了萎縮腦區(qū)對臨床指標(biāo)的影響，顯示雙側(cè)初級運動皮層中灰質(zhì)體積與運動評分顯著相關(guān)(左r2=0.49，P＜0.001；右r2=0.38,P=0.003)，可見，SCI 后腦結(jié)構(gòu)萎縮對患者的功能恢復(fù)產(chǎn)生了影響，這點在臨床可能被忽略。Chen 等[45]同樣采用對照研究探究SCI 患者腦結(jié)構(gòu)的改變，發(fā)現(xiàn)SCI 患者腦部顯著網(wǎng)絡(luò)存在灰質(zhì)萎縮，主要表現(xiàn)在背側(cè)前扣帶、雙側(cè)前島、雙側(cè)眶額和右側(cè)顳上回。雙側(cè)前島和背側(cè)前扣帶均為顯著網(wǎng)絡(luò)的核心樞紐，負(fù)責(zé)識別相關(guān)顯著刺激，并將其傳達(dá)給更高的認(rèn)知區(qū)域以指導(dǎo)做出行為反應(yīng)[48-49]，這些顯著網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)萎縮可能引起更高級的認(rèn)知損害。近期的一項研究[46]結(jié)果發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，SCI患者灰質(zhì)萎縮集中在額葉相關(guān)區(qū)域，如額中回、左側(cè)額上回以及左側(cè)額內(nèi)側(cè)回。額葉功能為參與執(zhí)行功能和認(rèn)知過程，因此推測，額葉結(jié)構(gòu)改變可能與SCI后執(zhí)行功能方面認(rèn)知損害密切相關(guān)[50]。SCI后不僅引起灰質(zhì)體積的縮小，也引起白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變。Hou等[44]研究中，SCI患者的感覺運動系統(tǒng)灰質(zhì)萎縮的同時，雙側(cè)腦梗水平的皮質(zhì)脊髓束白質(zhì)也發(fā)生萎縮。Guo等[47]通過DTI 技術(shù)研究患者和健康對照者的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)差異，發(fā)現(xiàn)SCI 患者胼胝體、后丘腦輻射，右扣帶、額枕上束等腦區(qū)白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性被破壞。胼胝體的完整性破壞會導(dǎo)致記憶、執(zhí)行功能和處理速度等領(lǐng)域的認(rèn)知功能障礙[51]。因此，SCI患者普遍存在的記憶力下降，可能與扣帶回白質(zhì)損傷有關(guān)。一項關(guān)于SCI 患者灰質(zhì)白質(zhì)體積改變研究的薈萃分析得出了相似的結(jié)論，即SCI 后腦結(jié)構(gòu)發(fā)生了顯著萎縮[52]，且顯著網(wǎng)絡(luò)區(qū)域的結(jié)構(gòu)萎縮可能是SCI 患者神經(jīng)性疼痛和認(rèn)知、情緒障礙等癥狀的原因[53-55]。以上研究說明了SCI后腦結(jié)構(gòu)發(fā)生萎縮，這可能是SCI患者認(rèn)知損害的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

3.2 腦功能改變

雖然關(guān)于SCI 后神經(jīng)影像學(xué)的研究多集中于腦結(jié)構(gòu)的改變，但近年來涉及SCI 后腦功能改變的研究也逐漸增多[56-61]。Zhu 等[56]采用靜息態(tài)磁共振對急性SCI 患者和健康對照者進(jìn)行掃描，依據(jù)局部一致性(regional homogeneity，ReHo)評價自發(fā)神經(jīng)活動改變，結(jié)果顯示與健康對照組相比，SCI 患者的雙側(cè)初級運動感覺皮質(zhì)、雙側(cè)輔助運動區(qū)神經(jīng)活動降低，且與認(rèn)知功能密切相關(guān)的腦區(qū)如額回、雙側(cè)尾狀核以及背側(cè)前扣帶回的神經(jīng)活動也顯著降低。Hou 等[57-58]研究采用低頻振蕩振幅(amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF)探究SCI 患者異常神經(jīng)活動，并分析異常神經(jīng)活動與損傷6 個月后運動功能評分之間的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SCI 患者雙側(cè)初級運動感覺皮質(zhì)神經(jīng)活動降低，而雙側(cè)小腦和右側(cè)眶額皮質(zhì)神經(jīng)活動增加，且SCI患者小腦神經(jīng)活動增加與損傷6個月后的運動評分呈負(fù)相關(guān)(r2=0.56，P＜0.001)。Hawasli等[59]通過選取不同的種子點分析SCI患者腦區(qū)功能連接(function connectivity，F(xiàn)C)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SCI 患者腦區(qū)各重要網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接降低(如默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、顯著網(wǎng)絡(luò)、控制網(wǎng)絡(luò)等)，且各腦區(qū)功能連接隨時間發(fā)生負(fù)向變化。以上研究揭示臨床應(yīng)盡早關(guān)注SCI 患者腦部功能改變并及時進(jìn)行干預(yù)，這可能是改善患者預(yù)后的重要舉措。趙瑩[60]研究中，對脊髓型頸椎病患者及健康對照者雙側(cè)海馬種子區(qū)與全腦其他腦區(qū)作基于體素的時間序列相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)下脊髓型頸椎病患者在記憶、視覺和語言功能有重要作用的腦區(qū)與雙側(cè)海馬之間功能連接存在異常(P＜0.05)，由此可見，脊髓部位的損傷不僅表現(xiàn)在局部或損傷平面以下，對上行腦區(qū)也產(chǎn)生了顯著影響。Sachdeva 等[61]通過大鼠實驗研究發(fā)現(xiàn)SCI 組大鼠海馬區(qū)血流量較正常組大鼠減少了32%，且SCI 組大鼠伴有短期記憶障礙。因此，這些對認(rèn)知功能起著重要作用的腦區(qū)與雙側(cè)海馬之間功能連接異常以及血流量異常等腦功能改變可能是引起SCI 患者認(rèn)知損害的基礎(chǔ)。

綜上所述，SCI 后腦結(jié)構(gòu)功能發(fā)生顯著性改變，其中重要腦區(qū)的改變可能參與了SCI 后認(rèn)知損害。因為采用的研究方法、研究指標(biāo)、研究對象損傷時間不同，結(jié)果存在一定的差異，且SCI 后是否引起某一特定腦區(qū)結(jié)構(gòu)功能的改變，以及對認(rèn)知功能的影響機制尚不清楚，未來還有待探索。同時，目前對SCI后腦結(jié)構(gòu)和功能改變的研究多為獨立，然而一定的功能改變必定以結(jié)構(gòu)改變?yōu)榛A(chǔ)，結(jié)構(gòu)改變往往又帶來相應(yīng)的功能變化，因此，未來可同時對SCI 患者腦結(jié)構(gòu)與功能改變與認(rèn)知損害之間的相關(guān)性展開進(jìn)一步的研究。

4 小結(jié)與展望

SCI 發(fā)生后，不僅造成患者肢體功能障礙，同時存在一定程度的認(rèn)知損害，影響患者預(yù)后。雖然，目前對于SCI 患者的研究已擴大到認(rèn)知功能，但由于SCI 后認(rèn)知損害受多種復(fù)雜因素影響，且我們對SCI 后認(rèn)知損害的研究還處于初步階段，同時SCI 后導(dǎo)致的腦結(jié)構(gòu)功能改變及其與認(rèn)知損害之間的關(guān)系尚不清楚。因此，未來對SCI 患者的治療與康復(fù)策略不僅僅側(cè)重于提高肢體功能，還應(yīng)關(guān)注提高認(rèn)知功能，同時提示可及時通過神經(jīng)影像學(xué)方法評估SCI 后腦結(jié)構(gòu)功能的改變，探究其導(dǎo)致認(rèn)知損害的相關(guān)機制，尋找神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物，以期為SCI患者治療及預(yù)后提供依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。