基于鏈接獨立成分分析的神經精神疾病多模態MRI研究進展

胡冰，譚萱羽，劉婉晴，李丹陽，張清

作者單位：大連大學附屬中山醫院放射科，大連116001

多數神經退行性疾病及精神障礙類疾病發病機理復雜多變，導致較高的發病率與致殘率，使臨床診療方面存在較大困難。在診斷方面，影像學從傳統多模態MRI 分析逐漸向數據融合分析發展，為這些疾病的功能、結構等研究提供了多種手段。傳統多模態MRI 數據分析是基于單個模態分別分析，再在統計階段對數據進行簡單的比較或相關性分析，導致最終結果較分散，可重復性較低，不能有效利用各模態之間的先驗交互信息。而數據融合分析則是在統計分析之前對數據本身進行融合，利用各模態數據間的互補性，提供多角度、多層次的綜合視角，從而更深入透徹地揭示與神經精神疾病相關的復雜病理機制。

鏈接獨立成分分析[1](linked independent component analysis，LICA)是一種基于數據驅動的多模態數據融合分析方法，可以同時對不同模態進行獨立成分分析。相對于其他融合方法，該方法在約束的嵌入方面條件更加寬松，模態組之間可具有完全不同的單位、信噪比、體素計數、空間平滑度和強度分布。此外，該方法能夠自動確定每個模態的最佳權重，以提取出單模態及多模態獨立成分。因此LICA 憑借其可重復性強、可適性高的優勢，在神經精神疾病，尤其是神經退行性疾病及精神障礙疾病等疾病領域應用較廣泛。

1 LICA基本原理

獨立成分分析[2](independent component analysis，ICA)在磁共振數據處理的應用已經開展近二十年，它是一種盲源分離技術，不需要先驗假設模型，而是基于數據驅動將觀察到的磁共振信號直接分離成一系列的獨立成分，但其只能對單一模態數據進行分析處理。

LICA 是在ICA 的基礎上使用模塊化貝葉斯框架，同時建模和發現多個模態之間的共同特征，這些特征可能具有完全不同的單位、信噪比、體素計數、空間平滑度和強度分布。鏈接ICA有兩種配置：一種是“鏈接張量ICA”，另一種是“鏈接矩陣ICA”，在這兩種配置中均使用貝葉斯張量ICA 對每個模態進行建模，所有模態之間共享的被試加權矩陣會自動平衡各模態的信息，每個成分(independent component，IC)由單個被試權重和每個模態中的一張空間地圖組成。LICA根據變分貝葉斯這一完全概率方法自動確定每個模態的最佳權重，甚至可以檢測到單模態成分，但因其鏈接分析模型可以更好地解釋特異性，因此優于單模態獨立成分分析。

在該模型中，“模態”被定義為單個對比度圖像，即從數據中提取出的特征，不同的模態具有不同的單位、信噪比等，單個數據分析可能會產生多個不同的對比度圖像，例如，擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)分析可以生成各向異性分數(fractional anisotropy，FA)、平均擴散率(mean diffusivity，MD)分和擴散張量模式(diffusion tensor mode，MO)等，因其包含不同的互補信息被視為多模態，將相似的模態收集到“k個模態組”中，同一模態組中的模態空間上彼此對齊，并具有相同的空間掩碼、相似的空間屬性。使用貝葉斯張量ICA 模型對每個模態組建模。對于每個模態組k，使用張量分解將數據表示為若干個成分之和，其中每個成分i=1,2,…,L可以表示為體素、被試以及模態的張量乘積，如下所示：

2 LICA在神經退行性疾病中的應用

2.1 阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種與年齡增長密切相關的中樞神經系統退行性疾病，其特征是記憶障礙和認知功能逐漸下降等[3]。Groves 等[1]首次提出LICA 這一方法，并將其應用于AD 研究。結果表明AD 患者MD 普遍增加、灰質體積減小，胼胝體和大鉗FA和MO減少，內囊、放射冠和上縱束等上縱束穿過下行纖維的區域FA和MO增加，筆者推測其原因可能是交叉纖維區域弱勢纖維選擇性退化導致的代償性增加。

Kincses等[4]用LICA對AD患者的DTI數據進行了分析，發現了兩個具有組間差異的成分。IC0 以軸向擴散系數(axial diffusivity，Da)增加為主，主要分布在胼胝體、放射冠、上縱束等白質纖維束交匯處以及中顳結構。IC3主要是Da和MD變化，表現為左側海馬旁軸向擴散率增加左側楔前葉皮質旁MD增加。該研究結果表明AD 的擴散變化主要是由軸向擴散率的增加引起的，而且軸向擴散率的增加與平均擴散率、徑向擴散率的增加平行，這可能表明軸突丟失是病理關鍵，并且支持晚期髓鞘相關纖維的白質解體[5]與華勒氏變性相關解體[6]并存。

Doan等[7]運用LICA分析了AD、輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)和主觀認知障礙(subjective cognitive impairment，SCI)患者的五個DTI 指標、兩個交叉纖維指標以及白質連接密度(white matter connection density，CDM)，識別出對AD 高度敏感的多模態成分，且其結果分布比單模態分析更為廣泛。其主要成分IC0 是一個對疾病嚴重程度高度敏感的多模態成分，擴散率指標占該成分的33%，包括枕、顳、頂、額葉以及胼胝體、穹窿，該成分與認知呈正相關，與執行功能呈負相關，反映全腦擴散率隨著認知障礙的進展而增加，這與Cremers 等[8]的研究相符。FA、MO 和f1 (dominant fiber map，f1)的普遍協調下降表明非癡呆者在大多數白質區域保留了優勢纖維，如胼胝體膝部和穹窿，FA、MO及f1的增加主要局限于半卵圓中心、皮質脊髓束。半卵圓中心、胼胝體壓部的f2 (non-dominant fiber map，f2)增加表明非癡呆者的非優勢纖維方向保持不變。此外，CDM 約占IC0 的5%，它提供了基于交叉纖維模型的全腦體素概率束成像的白質連接的獨特特征，AD 中已知與疾病有關的通路CDM 降低，如穹窿、鉤狀束和胼胝體膝部，而投射通路、包括雙側皮質脊髓束在內的運動相關通路的CDM 增加，這一結論支持了AD 逆行模型假說[5]。此外，相較于基于感興趣區的傳統分析，IC0 對AD 與SCI 之間產生了更大的分類效應和更高的組分類準確性(AUC=0.80)，這表明LICA 是一種研究AD 患者白質差異性的敏感方法。IC21 是一個與年齡無關但與認知呈負相關的診斷成分，主要表現為兩側胼胝體和內囊的CDM 增加，該成分可以識別分類AD 和MCI (AUC=0.70)，推測可能是由于AD 患者更依賴保留的白質束，而不是更受影響的邊緣系統。該研究結果表明AD 譜中的病理生理過程與白質結構畸變相關，其大小與臨床嚴重程度密切相關，為AD 的白質結構研究提供了一個新的視角。但是研究僅從DTI模態出發，發現了AD患者白質相關變化，未來的研究應該著重于跨成像模態(結構MRI、擴散MRI、功能MRI等)組合特征。

圖1 多模態數據Y 的鏈接獨立成分分析示意圖，X(k)代表空間地圖，W(k)代表模態權重，H 代表共享的被試加權矩陣，E(k)代表殘差。1A：鏈接張量ICA，每個模態組對應單獨的張量ICA，其數據維度為Nk × Tk × R (體素×模態×被試)。每個模態組包含一個或多個模態數據；1B：鏈接矩陣ICA，所有模態通過被試加權矩陣H 鏈接在一起。Fig. 1 The diagrammatic sketch of the LICA that models multimodal data Y, spatial map X(k), modality weights W(k), a shared subject-weighting matrix H,residual E(k). 1A: Linked tensor ICA, each modal group corresponds to a separate tensor ICA, and its data dimension is Nk × Tk × R (voxels×modalities×subjects).Each of the modality groups contains one or more modalities.1B:Linked flat ICA,all modes are linked together through subject weighting matrix H.

Doan等[9]運用LICA 分析了AD、MCI 和SCI 患者的灰質結構，并使用LASSO分類器(lesat absolute shrinkage and seletion operator，LASSO)評估了LICA 成分對AD 以及早期和晚期正常衰老的敏感性和診斷準確性，發現3 個成分對AD 的診斷和認知狀態敏感性較高，IC0 以皮質厚度和灰質密度為主，是衰老和AD 之間的共同特征，隨著年齡的增長，皮質廣泛變薄，這與Vidal-Pineiro 等[10]的發現一致，灰質密度則是雙向性變化，既有增高也有減低，表明皮質厚度和灰質密度之間存在腦區域差異，推測其可能與年齡差異有關。而IC5與IC9則是AD特異性特征。IC5 以晚期內側顳葉萎縮為主，AD 患者內嗅皮層、海馬和島葉的皮質厚度和灰質密度協調性減低，但該研究表明內側顳葉萎縮并非AD的特異性表現，這一點與Fjell等[11]的研究一致。IC9代表皮質厚度和灰質密度的前后梯度變化，是唯一與診斷相關但與年齡無關的成分，表現為對稱性分布的皮質厚度和灰質密度由前向后呈梯度降低，如楔前葉、后扣帶回皮質變薄，灰質密度減低。在分類方面，發現LICA 多模態成分可以高精準度預測AD 和衰老[早期(18～45 歲)、晚期(45～90 歲)和全年齡范圍R2分別為0.42、0.62 和0.77]，還觀察到AD 和健康人之間的高分類性能(AUC=0.87)，符合理想生物標志物的要求。Doan等[9]還發現早發性AD枕葉和頂葉萎縮最為嚴重，而晚發性AD 則是海馬明顯萎縮，支持早發性和晚發性AD 發病機制并不相同。該研究表明衰老和AD 之間既有共同的特征，也有獨有的特征，共同的大腦變化是全局性的，而差異變化更趨向于局部，為AD 的研究提供了一個新的方向。該研究同樣僅對AD 患者的結構MRI 進行了分析，未來的研究應結合功能MRI評估AD患者的腦影像變化。

2.2 帕金森病

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一種神經退行性運動障礙，病理改變主要是黑質中的多巴胺能神經元進行性退變[12]和α-突觸核蛋白的廣泛聚集[13]。運動遲緩、靜止性震顫和異常步態為其運動癥狀特征，神經認知和精神癥狀為非運動癥狀。

Klein 等[14]使用LICA 研究了早期PD 的皮質變化，發現了一個與診斷明顯相關的多模態成分，該成分主要由背外側前額葉皮質、扣帶回、運動前皮質和頂上小葉的FA 減少所決定，表明PD 早期的皮質多模態變化主要以擴散率為主，提示皮質微結構的不完整，且其程度與認知能力相關。而該成分中中邊緣皮質、體感皮質和上頂葉皮質MD 的增加表明組織完整性或細胞總體性喪失。此外，該成分中還包括頂葉外側和右前額葉皮質的稀疏擴散率減少。該研究證實并拓展了既往關于PD患者FA的研究，為早期PD患者的認知狀態和皮質微觀結構之間提供了聯系，而且這些變化在單模態分析中未被發現。

Andica 等[15]使用軸突定向彌散和密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)和LICA評估了與帕金森病神經認知和精神障礙相關的白質微結構改變，探尋到一個與診斷明顯相關的多模態成分IC1，細胞內體積分數(intracellular volume fraction，ICVF)占最高權重(59%)。ICVF 作為NODDI 的一個指數，反映了神經軸突密度。PD患者軸突密度普遍降低，表明PD白質病理的一個主要因素是以ICVF 減少為標志的軸突丟失，而且與神經認知和精神障礙有關，與不伴有神經認知和精神障礙的患者相比，前者軸突密度下降更廣泛，以后部為主，如胼胝體大鉗、扣帶回、內囊后肢及上縱束等一些長聯合纖維。證明PD患者的大腦后部在神經認知和精神障礙進展中起著重要作用，這與Zhang等[16]、Kamagata 等[17]的研究結果相吻合。該研究結果表明ICVF 可作為一種與帕金森病神經認知和精神障礙相關的大腦皮層微觀結構變化的生物標志物。

2.3 亨廷頓病

亨廷頓病(Huntington′s disease，HD)是一種由HTT 基因突變引起胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤(cytosine-adenine-guanine，CAG)三核苷酸重復序列異常增殖的遺傳性神經退行性疾病，其癥狀包括運動障礙、認知功能障礙以及精神癥狀[18]。盡管潛在基因突變相同，但每種癥狀的突出程度卻有高度的異質性，這可能是由不同神經回路的退行性變程度的差異導致的。

Garcia-Gorro 等[19]首次將LICA 應用于HD，根據亨廷頓病統一評定量表(Unified Huntington′s Disease Rating Scale，UHDRS)的診斷置信分數(diagnostic confidence score，DCS)，將HD基因攜帶者分為顯性和預顯性兩組，對其灰質和白質數據進行融合分析，結果發現HD 的認知和運動癥狀具有共同的神經生物學基礎，而精神癥狀則呈現出不同的神經特征，這與Kim 等[20]研究一致，其原因可能是所涉及的皮質-紋狀體回路及多巴胺能途徑不同。該研究還發現與認知-運動癥狀相關的空間地圖和與精神癥狀相關的空間地圖之間存在較大差異，而且重疊程度較低。認知和運動癥狀與涉及該功能腦區的皮質厚度、灰質體積及結構連通性減低有關，如輔助運動區和軀體感覺皮層的皮質厚度變薄和灰質體積減小，皮質脊髓束和胼胝體連通性減低，且各模態對此貢獻程度大致相同。精神癥狀則是與情緒處理相關腦區中皮質厚度變薄、灰質體積減小和白質連通性的減低相關，且以明顯左側化的皮質厚度變薄為主，這與Tu 等[21]關于抑郁癥的研究一致。此外，該研究還表明HD 患者的抑郁癥狀與紋狀體變性無關，因此抑郁癥狀在疾病不同階段各有變化，但與疾病進展無關[20]，然而認知和運動障礙與疾病分期有顯著關系，隨著疾病的進展而惡化[22]。該研究表明對HD 的研究應考慮個體差異，開拓了一種新的視角。

3 LICA在精神障礙疾病中的應用

3.1 精神分裂癥

精神分裂癥(schizophrenia，SZ)是一種以妄想、幻覺和思維混亂為特征的精神類疾病，具有顯著的認知功能障礙[23]。關于SZ患者腦多模態MRI研究向來是熱點，包括皮質厚度、表面積、灰質體積的減少[24]、額顳白質束破壞[25]、額顳葉之間的連接改變[26]。

Brandt 等[27]采用LICA 測試了在n-back 工作記憶任務中由靜息態磁共振激活產生的任務陽性(額頂網絡)和任務陰性(默認網絡)腦網絡與大腦灰質指標之間的關聯，結果發現SZ患者的額頂葉網絡激活與額顳葉灰質厚度之間存在顯著且穩健的功能-結構關系，額頂網絡的激活隨著厚度的增加而增強，表明大腦結構和功能在相關區域的整合中斷，該發現與Nemoto 等[28]的文章所述一致，反映神經元和突觸水平的改變對認知網絡及加工產生了影響。該研究表明，認知加工過程中的大腦激活與大腦形態計量學之間存在復雜的耦合關系，擴展了先前關于SZ額顳部異常的發現。

Doan等[29]用LICA對SZ和雙相情感障礙的灰質結構進行了研究，發現了6個具有生物學意義的成分，其中2個成分反映了全腦皮質厚度和表面積，IC1以全腦表面積為主，且是SZ特有，SZ患者的全腦表面積減小，這一發現與Gupta等[24]的文中所述相符。IC2反映全腦皮質厚度，SZ和雙相情感障礙患者整體皮質變薄，且雙相情感障礙患者更甚，這與Takayanagi 等[30]的研究一致。另有4 個成分反映大腦的局部變化。IC5 主要由皮質厚度和灰質密度圖(gray matter density maps，GMD)驅動，SZ 和雙相情感障礙患者扣帶回、島葉等區域皮質厚度和GMD 增加，白質密度(white matter density, WMD)降低，這種變化模式符合氣球模型假設，即隨著白質的生長，皮質柱拉伸并變薄，表明SZ和雙相情感障礙患者皮質厚度和GMD的增加可能是由于白質體積以及皮質柱分化減少所致。IC8 由顳葉外側、頂葉和額葉內側皮質厚度變薄以及顳葉、枕葉和海馬GMD減低決定，而且該成分和處理速度呈正相關性，SZ比雙相情感障礙更強(P=0.0037 vs.P=0.0435)，與Karbasforoushan 等[31]的研究相符。IC12表現為皮質厚度的由前向后呈梯度變薄，類似于Chen 等[32]文章中的前后區域化模式，而且這種變化超過了整體皮質變薄(IC2)，體現了LICA的一個重要優勢，就是能夠將整體皮質變薄單獨建模成一個獨立成分，從而揭示IC12所反映的更細微的相對皮質厚度變化。IC25 反映了SZ 患者小腦GMD減少，有力地支持了既往關于SZ和雙相情感障礙[33]的研究，也符合Moberget 等[34]的研究，強調了小腦與嚴重精神障礙的病理生理學的相關性[35]。值得注意的是這些發現在以前的單模態分析方法中并未顯示。此外，該研究的群體分類結果表明腦成像、認知表現和多基因風險的之間具有互補價值，添加多基因風險和成像特征可以顯著提高分類準確性(AUC=0.85)。

3.2 抑郁癥

抑郁癥是一種病程長且易復發的心境障礙類精神疾病，表現為持久的情緒低落、意志力的減退、思維遲緩等[36]。Maglanoc 等[37]采用LICA 對抑郁癥患者的皮質微結構、白質擴散指標和靜息態功能磁共振的默認網絡(default mode network，DMN)振幅進行融合分析，發現有兩個灰質結構為主的成分(IC1、IC7)與年齡呈負相關，年齡越大，全腦體積越小，表面積越小，全腦皮質變薄，這與Fjell 等[38]的研究相符合。IC1與性別之間也存在相關性，女性的全腦體積及表面積比男性小，這與牟靜平等[39]研究一致。而IC2是一個白質微結構變化為主的多模態成分，FA 權重最高，隨著年齡的增加，全腦FA降低，徑向擴散系數(radial diffusivity，Dr)與MD 在一定程度上增加，這與既往關于老化[40]的研究一致。IC5 的主要貢獻者為DMN 振幅，與年齡呈負相關，這與Mowinckel 等[41]的研究相同，而且男性比女性具有更高的DMN 振幅，補充了Mowinckel等[41]、Weissman-Fogel等[42]的發現。IC13同樣是一個以FA 為主的多模態成分，表現為女性的皮質脊髓束、部分上縱束和丘腦后輻射的FA 較男性更低，這與Ritchie 等[43]的研究一致。

4 小結與展望

LICA 作為一種多模態數據融合方法，有著相較于其他融合方法的獨特優勢，在假定所有模態對被試的影響相同的同時，自動確定各個模態的最優權重，而且對于各模態組的單位、噪聲水平、空間平滑度和強度分布并無特殊要求。該方法能夠充分挖掘多模態MRI 數據信息，從不同角度探索神經精神疾病在大腦功能以及結構上的變化，并且該方法已經在多種神經精神疾病的病理生理機制、臨床診斷及分類識別等方面取得了豐碩的成果。然而該方法也存在如下的不足之處：(1)對于多模態的選擇問題，如何保持融合后各個模態優勢最大化，減少融合過程中的信息損失，采用何種模態融合能取得較優結果，因此在融合分析時需進行多種模態組合結果比較，甚至與單一模態結果進行比較；(2)研究不應僅針對各種影像數據，還可以充分利用其他可采集到的如病理切片、基因及臨床行為學等數據進行融合分析，能夠更好地從不同角度揭示各種神經精神疾病的機制，挖掘與感興趣指標密切關聯的腦影像變化，輔助臨床診療，甚至實現認知能力與治療療效的個體化預測；(3)該方法在處理分析大尺寸高維度數據時對硬件要求較高，運算量較大，而且它假設各模態之間的被試影響一致，這種約束屬于強約束，制約了該方法的進一步應用。

如今，深度學習在各個研究領域有著廣泛的應用。深度學習是一種數據驅動學習技術，其模型特點是數據量大、神經網絡層數深、結構復雜等，導致其可解釋性較差。多模態融合技術可以充分利用多模態之間的互補性，獲得更完整特征信息，使得在保證模型效果的情況下，可以在學習的過程中對不同的特征進行不同程度的強化，這對深度學習的可解釋性有一定的幫助。隨著神經精神疾病MRI 數據研究的進一步深入以及對算法的創新改進，相信LICA 在多模態數據融合分析中能夠得到更廣泛的應用以及更大的發展與突破。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。