18F-FDG PET/CT在臨床非小細(xì)胞肺癌預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值分析

黃杰暉

（肇慶市第一人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣東 肇慶 526000）

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)病理類型可分為非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllung cancer，NSCLC）與小細(xì)胞肺癌兩種，而NSCLC在肺癌中的占比最高。手術(shù)是治療NSCLC的常用方法，借助手術(shù)能切除病灶組織，延長(zhǎng)NSCLC患者的壽命，且多數(shù)患者能從中受益，但預(yù)后不良可導(dǎo)致患者死亡，因此，如何準(zhǔn)確評(píng)估NSCLC患者的預(yù)后，對(duì)進(jìn)一步治療方案的確定、延長(zhǎng)患者生存期及提高患者生活質(zhì)量具有重要意義[1]。TNM分期是用于評(píng)估肺癌患者預(yù)后的常用方法，且目前最新的分期標(biāo)準(zhǔn)是美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC）和國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）共同頒布的第八版的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[2]，但其評(píng)估結(jié)果更多地依賴于影像學(xué)檢查結(jié)果，處于同一分期的患者，由于個(gè)體的異質(zhì)性存在，生存率存在差異，且準(zhǔn)確的分期和病理分級(jí)亦需要結(jié)合手術(shù)或病理穿刺結(jié)果獲得，因此TNM分期對(duì)于NSCLC患者的預(yù)后評(píng)估效果整體較差。正電子發(fā)射斷層顯像/計(jì)算機(jī)體層成像（PET/CT）是一種無(wú)創(chuàng)性探測(cè)技術(shù)，不僅能從形態(tài)生物學(xué)上對(duì)惡性腫瘤進(jìn)行觀察，亦能對(duì)惡性腫瘤組織細(xì)胞的功能代謝進(jìn)行監(jiān)測(cè)，能將PET機(jī)件和CT整合，同時(shí)獲得PET功能代謝圖像與CT解剖圖像，通過(guò)syntegra軟件實(shí)現(xiàn)圖像的融合，達(dá)到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)；借助PET/CT能進(jìn)一步診斷腫瘤組織細(xì)胞局部的代謝活性及增殖情況[3]。目前，常用的正電子顯像劑為核素18F標(biāo)記的氟代脫氧葡萄糖（FDG），即18F-FDG，它是一種可以被惡性腫瘤細(xì)胞高度攝取卻不易代謝的葡萄糖結(jié)構(gòu)類似物，通過(guò)剪切波彈性成像與18氟-?氟代脫氧葡萄糖-?正電子發(fā)射斷層顯像/計(jì)算機(jī)體層成像（18F-FDG PET/CT）檢查可顯示病灶的形態(tài)、累及范圍及代謝情況，近年來(lái)已被廣泛應(yīng)用于肺癌的診斷、病情判斷及預(yù)后評(píng)估中[4]。本研究主要分析18F-FDG PET/CT在NSCLC預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值，為臨床診斷與預(yù)后評(píng)估提供有效依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析肇慶市第一人民醫(yī)院2016年4月至2018年12月收治的68例NSCLC患者的臨床資料，所有患者均行18F-FDG PET/CT檢查，隨訪時(shí)間為12～36個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》[5]中NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查確診者；檢查前均未行放化療、生物免疫治療等任何治療者；隨訪記錄、臨床資料均較為完整者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：有PET/CT檢查禁忌證者；合并有心、肝、腎等重要器官損傷者；合并有造血系統(tǒng)疾病者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 檢驗(yàn)方法 所有患者均進(jìn)行18F-FDG PET/CT檢查，檢查前患者禁食時(shí)間至少4～6 h，將空腹血糖控制在10 mmol/L以下，靜脈注射美國(guó)通用電氣公司合成生產(chǎn)的18F-FDG，示蹤劑放化純度大于95%，劑量為3.70～5.55 MBq/kg體質(zhì)量，注射藥物后靜息平臥60～80 min，排空膀胱后行PET/CT掃描，具體方法如下：患者取仰臥位，雙臂上舉，選用PET/CT系統(tǒng)（美國(guó)通用電氣公司，型號(hào)：Discovery 710），先行螺旋CT掃描，后行PET掃描。設(shè)置螺旋CT的掃描參數(shù)：電壓120 kV，球管單圈旋轉(zhuǎn)時(shí)間5 s，電流160 mA，螺距0.813，CT圖像采用標(biāo)準(zhǔn)重建法，重建層厚5 mm；設(shè)置PET掃描參數(shù)：2.5 min/床位，采集7～8個(gè)床位，床位重疊＞30%，掃描范圍從腦顱頂部到股骨上1/3段。采用3D采集軟件獲得相應(yīng)的PET數(shù)據(jù)和圖像，應(yīng)用CT數(shù)據(jù)進(jìn)行衰減矯正、迭代法重建后得到PET圖像，后將圖像傳至AW4.6工作站融合，得到橫斷面、冠狀面及矢狀面3個(gè)軸面的融合圖像。經(jīng)過(guò)科室中兩位核醫(yī)學(xué)醫(yī)師分析患者的PET/CT圖像，沿腫瘤原發(fā)灶邊緣勾畫感興趣區(qū)（ROI），使ROI覆蓋整個(gè)腫瘤區(qū)域，然后采用固定閾值法，選取病灶最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）的40%為閾值，通過(guò)AW4.6工作站自動(dòng)勾畫病灶邊界，在橫斷面、冠狀面及矢狀面圖像上對(duì)病灶進(jìn)行容積切割，得到病變最大直徑、SUVmax、腫瘤代謝體積（MTV）、腫瘤體積和平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVavg）及病變糖酵解總量（TLG）。

根據(jù)上述檢查結(jié)果制定詳細(xì)的手術(shù)治療方案，手術(shù)完畢后給予化療干預(yù)。標(biāo)準(zhǔn)化療方案為依托泊苷+鉑類藥物；廣泛性NSCLC患者采用姑息性化療，標(biāo)準(zhǔn)化療方案為依托泊苷或伊立替康+鉑類藥物；二線化療方案用于一線化療結(jié)束后復(fù)發(fā)或進(jìn)展患者中。維持化療多采用聯(lián)合化療方案治療。

1.3 觀察指標(biāo) ①收集所有NSCLC患者術(shù)后資料，分析影響臨床NSCLC患者術(shù)后生存時(shí)間的因素，并進(jìn)行單因素分析，包括有無(wú)胸膜侵犯、年齡、性別、病理類型、TNM臨床分期、有無(wú)血管集束征、TLG、MTV、SUVmax、SUVavg、病變最大直徑、病變部位、解剖類型的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS，患者病理確診至首次發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展、死亡或隨訪結(jié)束時(shí)間）及總生存時(shí)間（OS，患者病理確診至死亡或隨訪結(jié)束的時(shí)間）。②將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，采用多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)一步分析NSCLC患者生存時(shí)間的影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析處理數(shù)據(jù)，所有數(shù)據(jù)均不符合正態(tài)分布，計(jì)量資料以中位數(shù)表示，以中位數(shù)作為連續(xù)變量的截?cái)嘀挡⑦M(jìn)行分組；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示；采用Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素生存分析，組間差異比較行Log-rank檢驗(yàn)；采用多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析影響NSCLC患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析 研究共納入68例臨床NSCLC患者，其SUVmax為1.49～34.87，中位數(shù)為7.80；病變最大直徑為1.15～9.11 cm，中位數(shù)為3.10；TLG為10.38～72.42，中位數(shù)為33.90；MTV為4.21～33.23，中位數(shù)為8.72；SUVavg為1.03～25.86，中位數(shù)為4.25。68例NSCLC患者整體PFS為6.60～26.43個(gè)月，中位PFS為14.50個(gè)月，整體OS為8.70～36.00個(gè)月，中位OS為26.90個(gè)月。單因素分析結(jié)果顯示，有支氣管血管集束征、TLG ≥ 33.90、SUVavg≥ 4.25的NSCLC患者的中位PFS均顯著短于無(wú)支氣管血管集束征、TLG＜33.90、SUVavg＜4.25者；病變最大直徑≥ 3.10 cm的NSCLC患者的中位OS顯著短于病變最大直徑＜3.10 cm者；TNM臨床分期Ⅲ期、SUVmax≥ 7.80的NSCLC患者的中位PFS和中位OS均顯著短于TNM臨床分期Ⅰ ～ Ⅱ期、SUVmax＜7.80者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而有無(wú)臟層胸膜侵犯、年齡、性別、病理類型、MTV值、部位、解剖類型均與患者的中位PFS和中位OS無(wú)關(guān)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 NSCLC患者PFS、OS影響因素的單因素分析

2.2 多因素分析 將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，以患者生存期作為因變量納入多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，結(jié)果顯示，TNM臨床分期Ⅲ期、有支氣管血管集束征、TLG ≥ 33.90、SUVmax≥ 7.80、SUVavg≥ 4.25均為影響臨床NSCLC患者PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2；TNM臨床分期Ⅲ期、SUVmax≥ 7.80、病變最大直徑≥ 3.10 cm均為影響NSCLC患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表2 NSCLC患者PFS影響因素的多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析

表3 NSCLC患者OS影響因素的多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析

3 討論

大多數(shù)NSCLC患者確診時(shí)已為晚期，5年生存率較低，且預(yù)后較差。目前NSCLC最佳的治療方案為根治性手術(shù)切除，術(shù)前對(duì)患者的預(yù)后進(jìn)行合理評(píng)估對(duì)治療方案的合理選擇意義重大。TNM分期是指導(dǎo)NSCLC治療決策選擇的重要預(yù)后指標(biāo)，但其主要基于影像解剖學(xué)的檢測(cè)手段，缺乏NSCLC的生物學(xué)特征，且由于年齡、腫瘤病理學(xué)類型、體力狀態(tài)等因素的影響，使得處于同一分期的患者預(yù)后也不盡相同[6]。

18F-FDG PET/CT作為多模態(tài)成像技術(shù)，除了能夠提供精確的解剖信息和葡萄糖代謝分子信息外，還能夠?qū)θ淼拇x負(fù)荷作出評(píng)估，其將解剖結(jié)構(gòu)學(xué)和功能學(xué)相結(jié)合，在腫瘤的診斷、分期及療效評(píng)估中廣泛應(yīng)用，是一種非侵入性的檢查方法。在臨床工作中常用CT和MRI測(cè)量腫瘤的體積，但CT或MRI測(cè)得的體積往往包含了腫瘤內(nèi)部的壞死組織，不能真實(shí)地反映腫瘤內(nèi)部的代謝狀態(tài)和腫瘤細(xì)胞的存活狀態(tài)，而腫瘤組織對(duì)18F-FDG攝取反映了腫瘤的代謝活性，是腫瘤的一個(gè)重要的生物學(xué)特性[7-8]。本研究?jī)H對(duì)根治性手術(shù)治療后的臨床NSCLC患者進(jìn)行18F-FDG PET/CT研究，可以排除較多干擾因素，樣本的均一性較高。

惡性腫瘤細(xì)胞增殖分裂異常活躍，因而所需能量較多，故導(dǎo)致糖酵解增強(qiáng)，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1高表達(dá)以傳輸大量葡萄糖來(lái)滿足其快速繁殖的需求，導(dǎo)致18F-FDG逐漸聚集在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，出現(xiàn)病灶異常放射性高濃聚[9]。標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV）為局部組織攝取的顯像劑的放射性活度與全身平均注射活度的比值，為半定量代謝指標(biāo)，其高低與同一病理類型腫瘤細(xì)胞分化程度有關(guān)，一般來(lái)說(shuō)，腫瘤惡性程度越高，SUV值也越高，但經(jīng)過(guò)放射或化學(xué)治療的腫瘤，腫瘤細(xì)胞活性降低，SUV值可隨之下降，而SUVmax為腫瘤內(nèi)糖代謝的最高值，反映了腫瘤內(nèi)增殖最活躍組織的代謝活動(dòng)，SUVavg為腫瘤內(nèi)糖代謝的平均值，反映了腫瘤內(nèi)所有增殖活躍組織的整體代謝活動(dòng)。MTV是一種定量測(cè)量的體積參數(shù)，反映有代謝活性的腫瘤體積，能在病灶解剖定位的基礎(chǔ)上反映病灶的代謝容積，最常用的測(cè)量方法為固定閾值法，通過(guò)設(shè)定閾值，軟件對(duì)區(qū)域內(nèi)病灶進(jìn)行容積分割，勾畫出感興趣區(qū)自動(dòng)計(jì)算腫瘤體積。TLG是另一種反映腫瘤代謝負(fù)荷的重要參數(shù)，為MTV和SUVmean的乘積，既包括腫瘤代謝活性，也能反映腫瘤代謝體積，可全面反映腫瘤病灶整體的代謝特點(diǎn)。此外，在瘤體較小的早期階段，支氣管血管集束征尚未出現(xiàn)，而隨著瘤體內(nèi)纖維化灶的進(jìn)展和面積的增加，和對(duì)瘤體周圍正常組織結(jié)構(gòu)破壞的加重，支氣管血管集束征的程度亦逐漸加重，表明NSCLC的惡性程度越高，預(yù)后較差。病變最大直徑越長(zhǎng)，表明腫瘤越大，患者臨床分期越晚，預(yù)后越差。本研究中，多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果顯示，TNM臨床分期Ⅲ期、有支氣管血管集束征、TLG ≥ 33.90、SUVmax≥ 7.80、SUVavg≥ 4.25均為影響臨床NSCLC患者PFS的危險(xiǎn)因素，TNM臨床分期Ⅲ期、SUVmax≥ 7.80、病變最大直徑 ≥ 3.10 cm均為影響NSCLC患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明TNM臨床分期、支氣管血管集束征、TLG、SUVmax、SUVavg、病變最大直徑可以預(yù)測(cè)NSCLC術(shù)后患者的生存時(shí)間，從而證實(shí)18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)SUVmax、TLG、SUVavg等可廣泛用于NSCLC患者預(yù)后評(píng)估中。因此，NSCLC患者術(shù)前應(yīng)完善有關(guān)檢查，加強(qiáng)患者18F-FDG PET/CT檢查，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整治療方案，使得患者的治療更具科學(xué)性。但是，臨床上對(duì)于SUVmax在NSCLC患者中的預(yù)測(cè)價(jià)值存在爭(zhēng)議，張旭霞等[10]研究結(jié)果表明，SUVmax并非NSCLC患者預(yù)后的相關(guān)因素。此外，另有研究表明，高M(jìn)TV也為影響患者生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。這與本研究存在一定差異，分析原因可能是本研究中固定閾值法中采用不同的閾值參考范圍，從而對(duì)MTV的預(yù)后判斷能力產(chǎn)生影響。

綜上，術(shù)前進(jìn)行18F-FDG PET/CT檢查可有利于臨床NSCLC患者治療方案的選擇和預(yù)后的評(píng)估，且TNM臨床分期、支氣管血管集束征、TLG、SUVmax、SUVavg、病變最大直徑可作為獨(dú)立預(yù)測(cè)NSCLC術(shù)后患者生存時(shí)間的因子；此外，MTV對(duì)術(shù)后患者生存期也可能存在一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，未來(lái)還需更大樣本量的多中心研究數(shù)據(jù)加以驗(yàn)證。