破解人類感知之謎

楊先碧

初次見面，人們習(xí)慣以握手來表達(dá)自己的友好。握住對方的手，我們會感受到對方的體溫，同時也能體驗到肌膚的觸感。我們?yōu)槭裁茨芨惺艿綔囟群陀|碰呢？美國科學(xué)家戴維·朱利葉斯和阿德姆·帕塔普蒂安的研究成果為人們解答了這個問題，他們因發(fā)現(xiàn)了與溫度和觸覺相關(guān)的受體而獲得2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

感覺的生理機制

感覺是人類賴以生存的基本生理機能，包括視覺、聽覺、嗅覺、味覺、皮膚覺（觸覺、溫覺、冷覺，以及痛覺）、運動覺，以及平衡覺等。從生理機制上來講，感覺是感受器接受刺激所產(chǎn)生的、表示身體內(nèi)外經(jīng)驗的神經(jīng)沖動過程。

感受器就是感覺神經(jīng)元周圍突起的末梢。它能接受刺激，并把刺激轉(zhuǎn)化為神經(jīng)沖動，再由感覺纖維傳入神經(jīng)中樞引起感覺。一種感受器只能感受某種特定的刺激（如冷或熱），所以感受器的構(gòu)造是多種多樣的。

感受器中起著重要作用的是受體。這些受體是生物大分子，大小只有幾十納米，通過電子顯微鏡放大后，我們才能看到它們的真容。受體分布在細(xì)胞中，有的在細(xì)胞膜上，有的在細(xì)胞內(nèi)部。在朱利葉斯和帕塔普蒂安的研究開展之前，人們已經(jīng)找到了視覺、嗅覺等受體，但對溫覺、冷覺和觸覺受體還一無所知。

這兩位科學(xué)家是如何揭秘的呢？

火辣辣的發(fā)現(xiàn)

科學(xué)家對溫覺受體的發(fā)現(xiàn)有一定的偶然性。

20世紀(jì)90年代后期，朱利葉斯開始研究人們吃辣椒后引發(fā)的身體反應(yīng)，希望揭示“火辣辣”感覺的本質(zhì)。之前，科學(xué)家已經(jīng)認(rèn)識到辣椒對人體刺激起關(guān)鍵作用的是辣椒素，但是對其作用的微觀機制并不清楚。

朱利葉斯創(chuàng)建了一個包含數(shù)百萬個基因的數(shù)據(jù)庫，這些基因可以對疼痛、溫度和觸覺做出反應(yīng)。最終，他確定了一個能夠使細(xì)胞對辣椒素敏感的基因，這個基因編碼的蛋白質(zhì)，就是人體感受辣椒素的受體，后來被命名為 TRPV1。這種受體位于細(xì)胞膜上，是一種離子通道型受體，主要存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮的細(xì)胞中。它可運輸特定的離子（如鈉離子、鈣離子），從而產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)可接收的電信號。

正是TRPV1這個受體，讓人們接觸辣椒素后會產(chǎn)生“火辣辣”的熱感。如果我們在吃完辣椒后感到難受，再喝點水或吃點冰激凌，就可以抑制TRPV1受體的興奮度，從而降低辣椒素帶來的熱感。進(jìn)一步的研究表明，TRPV1還可以對其他熱感做出反應(yīng)。因此，TRPV1也被科學(xué)家稱為“熱受體”或“溫覺受體”。

既然有感受溫?zé)岬氖荏w，那么是不是也有感受涼爽的受體呢？在辣椒素受體研究的基礎(chǔ)上，朱利葉斯利用薄荷醇作為刺激源，從基因庫中找出相應(yīng)的基因，識別出能對薄荷醇做出反應(yīng)的TRPM8受體。進(jìn)一步的研究也表明，TRPM8受體在低溫的刺激下會產(chǎn)生強烈的電信號。因此，朱利葉斯確認(rèn)它就是感受涼爽的受體，并稱其為“涼受體”或“冷覺受體”。

敏感的觸覺

相對于冷熱變化來說，人類對觸碰更為敏感。然而，當(dāng)人體感知溫度的機制被不斷揭開時，科學(xué)界仍不清楚觸覺的受體是什么。

帕塔普蒂安在實驗室中培養(yǎng)了一種膠質(zhì)瘤細(xì)胞，這種細(xì)胞在感受到觸碰帶來的壓力后會產(chǎn)生電信號。接下來，他也按照朱利葉斯的研究方法，去篩選控制觸覺的基因。他篩查出72個候選基因，然后將這些基因逐一滅活。每滅活一個基因，就檢測一下細(xì)胞是否還會在觸碰后產(chǎn)生電信號。如果某次滅活后檢測不到電信號，那么那次被滅活的基因就是對壓力敏感的基因。

帕塔普蒂安最終找到了這個基因，并在膠質(zhì)瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)了這個基因編碼的受體。他將所發(fā)現(xiàn)的觸覺受體命名為Piezo，這個詞在希臘語中的意思是“壓力”。 他還發(fā)現(xiàn)這個受體有兩種，并用數(shù)字1和2來進(jìn)行區(qū)分，即Piezo1和Piezo2。當(dāng)然，這兩個受體不只是存在于膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，它還存在于其他多種細(xì)胞中。和 TRPV1一樣，Piezo受體也是離子通道型受體，在細(xì)胞膜受到壓力后被激活。

帕塔普蒂安表示，他的研究曾有很長一段時間進(jìn)展緩慢，他甚至想過轉(zhuǎn)行，但最終還是堅持了下來。在研究有所收獲時，他才發(fā)現(xiàn)那是一段非常迷人的旅程。目前，他對Piezo受體的研究已經(jīng)從生理學(xué)領(lǐng)域跨越到了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，希望能用自己的研究成果減緩或消除患者的“壓力”。

為相關(guān)疾病提供治療線索

每年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的相關(guān)成果，往往能讓我們更好地了解人體的一些奧秘，并為保障人體健康提供幫助。2021年的獲獎成果也是如此。感知溫度與觸碰是人類維持生命、減少傷害的重要功能，其受體和相關(guān)運行機制的重要意義不言而喻。

朱利葉斯的研究發(fā)現(xiàn)表明，熱受體TRPV1還與痛覺相關(guān)，尤其是與炎癥相關(guān)的疼痛。因此，如果能找到抑制TRPV1發(fā)揮作用的藥物，就能降低人體對疼痛的感知，達(dá)到緩解疼痛的效果，有效治療折磨不少患者的慢性疼痛，也能為抑制癌癥等疾病引發(fā)的疼痛提供新的方法。

利用朱利葉斯研究感覺受體的方法，其他科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了更多的TRP類受體，比如會被芥末激活的TRPA1受體、會被百里香激活的TRPA3受體。相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，在一些癌癥患者體內(nèi)，多種TRP受體出現(xiàn)了一定程度的變化。這個研究成果表明，對TRP受體的監(jiān)測可以用于診斷癌癥，對TRP受體的調(diào)控可以治療癌癥。

帕塔普蒂安的研究表明，觸覺受體不但讓我們有效地感知周圍的碰觸，還能在感知自身位置和運動感知方面起到關(guān)鍵作用。與觸覺受體相關(guān)的基因突變會導(dǎo)致多種遺傳病，這些疾病表現(xiàn)為觸覺和本體感覺的改變，這會導(dǎo)致患者辨距困難、步態(tài)異常、肌肉無力、萎縮，以及脊柱側(cè)彎等病癥。

隨著后續(xù)的深入研究，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，觸覺受體對調(diào)節(jié)其他與壓力有關(guān)的生理過程也會起到關(guān)鍵作用，比如血壓、呼吸和排泄。醫(yī)藥專家正在開發(fā)調(diào)節(jié)觸覺受體的藥物，以緩解相關(guān)疾病給人們帶來的痛苦，比如高血壓、哮喘、大小便失禁等。

鏈接

獲獎?wù)吆喗?/p>

戴維·朱利葉斯

1955年出生于美國，1984年從美國加州大學(xué)伯克利分校獲得博士學(xué)位，目前是加州大學(xué)舊金山分校教授。

阿德姆·帕塔普蒂安

1967年出生于黎巴嫩，1996年從美國帕薩迪納加州理工學(xué)院獲得博士學(xué)位，目前為美國斯克里普斯研究中心教授，兼任霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員。

戴維·朱利葉斯發(fā)現(xiàn)了痛覺涉及的分子、細(xì)胞以及機制，還探究到辣椒素和薄荷醇能激活神經(jīng)系統(tǒng)中對熱和冷產(chǎn)生反應(yīng)的感覺受體，尤其是鑒定出了在腸易激綜合征（IBS）、關(guān)節(jié)炎和癌癥等疾病中，與慢性疼痛相關(guān)的特定細(xì)胞靶點，因此他領(lǐng)導(dǎo)的研發(fā)團隊獲得的研發(fā)成果也為研發(fā)新一代非阿片類精準(zhǔn)止痛藥提供了堅實的理論基礎(chǔ)。阿德姆·帕塔普蒂安則是觸覺感覺受體Piezo1和Piezo2的發(fā)現(xiàn)者。