急性腦卒中機械取栓術后出血轉化風險的列線圖模型構建

劉振，黃曉斌，彭明洋，王同興，謝光輝，任軍，殷信道*

作者單位：1.南京醫科大學附屬南京醫院(南京市第一醫院)醫學影像科，南京 210006；2.安徽醫科大學附屬滁州醫院(滁州市第一人民醫院)CT、MRI室，滁州 239000

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)具有高死亡率、高病殘率和高復發率的風險[1-2]。目前機械取栓是治療的主要措施之一，但機械取栓術后易發生出血轉化并發癥，若治療不及時可造成腦組織進一步損害，增加死亡風險[3]。因此，早期及時準確地預測出血轉化風險具有重要意義。目前臨床預測卒中后出血轉化主要依靠發病時間、心房纖顫、入院美國國立衛生院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評分、彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)梗死體積等危險因素[4-6]。然而，腦卒中后出血轉化的影響因素較多，單獨依靠一種因素且通過人工評估準確率不高，差異較大。近年來，影像組學技術已廣泛應用在醫學影像的診斷及預測中[7-9]，它高通量地提取圖像特征[10-12]，可量化病變內部異質性，幫助病變的識別和分類[13]。本研究旨在探討基于多模態MRI影像組學特征和臨床危險因素構建風險列線圖模型、預測機械取栓術后出血轉化的應用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究經過南京醫科大學倫理委員會批準，批準文號：2019-664，免除受試者知情同意。回顧性分析2017 年1 月至2020 年12 月在南京市第一醫院就診的明確急診腦卒中患者。納入標準：(1)明確的AIS患者且治療前沒有出血；(2)發病時間在24 h 以內；(3)年齡在40～80 歲之間；(4)治療前接受多模態MRI檢查；(5)治療后有CT或者MRI復查。排除標準：(1)有顱內出血、創傷或腫瘤的患者；(2) MRI存在運動偽影導致圖像無法評估；(3) DWI圖像病灶太小無法勾畫。共174例病例納入研究，其中男106例，女68例。

收集患者性別、年齡、入院時NIHSS 評分等基本臨床資料，以及有無糖尿病、高血壓、高脂血癥等既往史。為使兩組樣本量均衡，在樣本選擇時根據入院的時間順序，收集出血轉化患者病例88 例和無出血轉化患者病例86例。出血轉化定義為機械取栓治療后24 h的CT或MRI出現出血表現。同時按隨機分層抽樣法將患者分為訓練集(n=122)和測試集(n=52)。

1.2 磁共振掃描參數

采用3.0 T 磁共振成像儀(Ingenia, Philips Medical Systems, Netherlands)進行掃描，采集所有患者治療前MRI 圖像，包括DWI 及灌注加權成像(perfusion weighted imaging，PWI)序列，掃描參數如下：DWI采用自旋回波序列，TR=2501 ms，TE=98 ms，FA=90°，視野=230 mm×230 mm，矩陣=152×122，層厚6 mm，18 層，層間距1.3 mm，b=0、1000 s/mm2，掃描時間43 s；PWI采用平面回波序列，TR=2000 ms，TE=30 ms，矩陣=96×93，視野=224 mm×224 mm，FA=90°，層厚4 mm，掃描時間88 s。

1.3 影像組學特征提取及篩選

對所收集的影像資料進一步處理，包括圖像分割、特征提取及特征選擇。

圖像分割：使用ITK-SNAP軟件對DWI圖像上的急性梗死區及Tmax圖像低灌注區(Tmax＞6 s)進行手動逐層勾畫，確定三維感興趣區(volume of interest，VOI)，此過程由1 名具有5 年神經影像工作經驗的放射學醫師完成，并由1 名具有15 年神經影像工作經驗的放射學醫師進行審核。

特征提取：應用A.K.軟件(分析版本1.0.3；美國GE Healthcare)從所得到的VOI圖像中進行特征提取，所提取的特征包括：(1)一階統計特征：如均數、中位數、最大值、最小值、標準差等；(2)二階統計特征(即紋理特征)：包括灰度級長矩陣(gray level run-length matrix，GLRLM)、灰度相關矩陣(gray level dependence matrix，GLDM)、灰度共生矩陣(gray level co-occurrence matrix，GLCM)、鄰 域 灰 度 差 分 矩 陣(neighborhood gray-tone difference matrix，NGTDM)和灰度級帶矩陣(gray level size zone matrix，GLSZM)等特征；(3)高階統計特征：主要包括經gabor濾波器變換后所得到的圖像的強度和紋理特征。每個序列提取792個特征，DWI及Tmax共計1584個特征。

特征選擇：通過去除相似及冗余數據，減少過多的特征維度，從而提高計算效率，避免過度擬合。本研究利用單因素、多因素Logistic 回歸及最低絕對收縮與選擇算法(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)進行逐步特征降維及篩選，通過構造懲罰函數得到一個較為精練的模型，壓縮一些回歸系數，并設定一些回歸系數為零，同時采用十折交叉驗證對模型參數進行最優化。據此計算每位患者的影像組學標簽評分(Rad_score)。

1.4 模型的構建

基于篩選出的影像組學特征和Logistic回歸分類器構建模型，獲得每位患者出血轉化的預測概率。聯合預測概率及臨床相關預測因子構建出血轉化風險列線圖模型。計算每位患者的預測評分。

1.5 統計學分析

臨床資料統計學分析采用SPSS 26.0軟件。應用Kolmogorov-Smimov檢驗計量資料是否符合正態分布，正態分布的計量資料以均值±標準差(±s)表示并采用獨立樣本t檢驗分析，非正態分布的計量資料以中位數(四分位數)[M (P25,P75)] 表示并采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以百分數表示并采用卡方檢驗分析，P＜0.05為差異有統計學意義。出血轉化組與無出血轉化組間差異有統計學意義的臨床變量作為臨床相關預測因子納入列線圖模型。應用Sklearn (http://scikit.learn.org/stable/)機器學習模塊的受試者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析評估模型預測急性腦卒中出血轉化風險的預測效能。獲得ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)、準確度、敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值等模型評價指標。

2 結果

2.1 臨床資料比較

174 例急性腦卒中患者病例納入研究，122 例訓練集患者中出血轉化為59 例(48.36%)，52 例測試集患者中出血轉化為29 例(55.77%)，兩組間出血轉化比例差異無統計學意義(P=0.371)。與非出血轉化組相比，出血轉化組年齡較大(68.84±9.67 vs. 65.44±9.77；P=0.019)、入院NIHSS 評分較高[16 (11，18) vs.4.5 (2，8)；P＜0.001]、房顫比例較高[21 (23.9%) vs.9 (10.5%)；P=0.032]。兩組間性別、發病時間、高血壓、糖尿病、吸煙史及高脂血癥差異無統計學意義(P＞0.05) (表1)。

表1 各數據集基本臨床特征比較Tab.1 Comparison of basic clinical characteristics of each data set

2.2 影像組學特征篩選

1584 個影像組學特征，通過單因素、多因素Logistic 回歸及LASSO 回歸降維篩選出15 個特征，包括10 個DWI 圖像特征(2 個最大值特征、1 個形態學特征、3 個GLCM 特征、1 個GLDM 特征、2 個GLSZM 特征、1 個GLRLM 特征)和5 個PWI 圖像特征(均數、四分位數、峰度、1 個GLSZM 特征、1 個GLRLM 特征)。影像組學特征的LASSO熱圖見圖1。基于這些特征和其相應的回歸系數構建Rad_score。

圖1 影像組學特征的LASSO熱圖。Fig.1 LASSO heat map of radiomics.

2.3 聯合預測模型構建

ROC曲線分析顯示基于Rad_score的影像組學模型預測患者出血轉化風險的AUC 為0.763、準確度為0.713 (表2，圖2A)；基于臨床危險因素(年齡、NIHSS評分、房顫)模型預測患者出血轉化風險的AUC 為0.707，準確度為0.701 (表2，圖2A)；基于上述臨床危險因素(年齡、NIHSS評分、房顫)及影像組學的聯合模型預測訓練集患者出血轉化風險的AUC 為0.979，敏感度和特異度分別為0.950、0.989，準確度為0.967；預測測試集患者出血轉化風險的AUC 為0.885，敏感度和特異度分別為0.836、0.908，準確度為0.846 (表2，圖2B)。聯合上述臨床危險因素(年齡、NIHSS 評分、房顫)及影像組學預測概率構建卒中出血轉化的列線圖模型，分別對各最佳預測因子進行賦分，總分越高，出血轉化風險越高(圖3)。

圖2 基于影像組學模型、臨床特征模型(2A)及基于聯合標簽(2B)預測急性腦卒中機械取栓術后出血轉化風險的ROC曲線。Fig. 2 ROC curves for predicting the risk of hemorrhagic transformation after mechanical thrombectomy in acute stroke based on radiomics, clinical features(2A)and combined labeling(2B).

表2 不同模型對腦卒中患者的出血轉化預測的效能Tab.2 Efficacy of predicting hemorrhage transformation in stroke patients for different models

圖3 急性腦卒中機械取栓術后出血轉化風險預測列線圖。房顫：0 代表無房顫，1代表有房顫。分別根據每位患者入院后臨床資料和影像資料進行賦分，在對應指標線段分值上做出該線段的垂直線，投射到“Points”線段上，讀出該指標的得分。再根據各指標得分相加，將得出的總分記在“Total points”線段上，并做垂直線，垂直線與Risk 的交點處讀數則為該患者出血轉化的幾率，幾率越大，則患者出血轉化的風險越大。Fig.3 The nomogram of predicting risks for hemorrhagic transformation after mechanical thrombectomy in acute stroke.Atrial fibrillation:0 means no atrial fibrillation, 1 means atrial fibrillation. According to the clinical data and imaging data of each patient after admission,a vertical line of the line segment is made on the score of the corresponding index line segment. The vertical line projects on the "Points" line segment, and the score of the index is read out. Then add up the scores of each indicator,record the total score on the "Total points" line segment and draw a vertical line.The reading at the intersection of the vertical line and Risk is the probability of the patient′s bleeding conversion. The greater the probability,the greater the chance of the patient's hemorrhage transformation.

3 討論

本研究通過對AIS患者發病后DWI和Tmax圖像開展影像組學分析，運用機器學習技術構建了Logistic回歸模型，獲得了每位患者機械取栓后出血轉化的預測概率，并聯合患者的臨床資料，最終構建了預測患者出血轉化的列線圖模型。研究結果表明，基于影像組學特征和機器學習方法開發的預測模型擁有較好的預測效能，能夠較為準確地預測急性腦卒中機械取栓術后出血轉化。

傳統影像判斷卒中后出血轉化主要依靠CT和磁敏感加權成像，其中磁敏感加權成像可以在2 h內檢測出病灶[14-16]。Langel 等[17]通過CT 灌注成像檢查75 例急性腦梗死患者，得出相對腦血流量預測出血轉化方面稍優于相對腦血容量。孫鳳濤等[18]認為CT灌注成像可早期敏感地評價急性缺血腦組織的血流動力學狀況，其中相對腦血容量參數能預測出血轉化風險，對臨床進行個性化溶栓治療有重要的指導意義。Souza等[19]研究發現，基于CT灌注成像的低灌注組織體積和閾值平均體素值是急性卒中出血轉化的標志物，其準確度與DWI 相似。然而，僅僅依靠傳統影像存在一些局限性，如敏感度低、陰性預測值低、主觀性強等。這種判斷方法經常錯誤地預測了出血轉化的情況，使臨床醫生不能更好確定患者是否需要預防出血。

本研究采用機器學習自動化算法分析患者發病后首次DWI 和Tmax圖像，定量評價影像圖像中的各種參數，從中提取了共1584個影像組學特征，并通過降維篩選出具有意義的15 個特征，能夠充分利用DWI和Tmax圖像中所包含的大量信息，包括10 個DWI 圖像特征(2 個最大值特征、1 個形態學特征、3 個GLCM、1 個GLDM、2 個GLSZM、1 個GLRLM)和5 個PWI 圖像特征(均數、四分位數、峰度、1 個GLSZM、1 個GLRLM)。形態學特征較傳統體積測量可反映病灶的空間形態改變；灰度共生矩陣特征可反映病變的同、異質性；灰度游程矩陣特征可反映圖像紋理的方向性和粗糙程度等信息，這些肉眼無法看見的特征可更加準確全面地反映病灶信息。并且運用計算機技術分析DWI和Tmax圖像，能夠有效克服由于人類評估的主觀性及可變性而帶來的主觀判斷誤差。同時，預先訓練的機器學習模型可以提高預測急性腦卒中動脈取栓術后出血轉化，使得臨床醫生能夠通過模型快速確定患者是否應該進行預防出血轉化的干預。

本研究結果顯示，對于AIS患者動脈取栓術后出血轉化的預測，影像組學和臨床特征的聯合模型預測效能優于單一影像組學模型或臨床特征模型，且聯合模型在訓練集及測試集中均具有較高的AUC和準確度。本研究預測效果優于以往的研究，如Yu等[20]利用機器學習通過PWI結合DWI預測AIS中出血轉化發生，并進行各種模型的比較，最終核譜回歸模型表現最佳，AUC 為83.7%±2.6%，低于本研究的AUC (0.885)。可能的原因為以往的研究往往只專注于影像學特征，而未考慮臨床特征的貢獻。在本研究中，出血轉化組和非出血轉化組兩組間患者房顫史、年齡及入院NIHSS 評分差異也有統計學意義，提示患者的臨床特征對出血轉化預測具有一定的影響。以往已有較多研究表明入院NIHSS評分、房顫及年齡與患者再灌注治療及預后密切相關[21-23]。NIHSS評分可評價患者神經功能缺損程度，評分高的患者通常梗死面積大，腦水腫嚴重，細胞缺血缺氧嚴重，再灌注治療后更容易發生出血轉化。伴發房顫的腦卒中患者大多為心源性栓塞，心源性栓塞更易發生出血轉化的機制可能是心源性栓子不穩定，會自發溶解或因阻塞血管的麻痹擴張而向遠端移動，使得血液在已受缺血性損傷的血管床區再灌注，引起梗死區出血。本研究結合臨床危險因素和與出血轉化相關的影像組學特征構建了預測急性腦卒中患者出血轉化的列線圖模型，降低了錯誤預測風險，有望為臨床精準干預提供重要幫助。

本研究仍有一些不足之處。第一，本研究的病例數較小，需增加更多樣本以提高模型的準確度；第二，本研究為回顧性研究，由于出血轉化與非出血轉化比例不均衡，為使兩組樣本量均衡，在樣本選擇時存在偏倚；第三，本研究未進行外部驗證。

綜上所述，基于臨床危險因素和多模態MRI影像組學特征的機器學習模型可以預測急性腦卒中機械取栓術后出血轉化，有望為臨床醫生制訂治療決策提供幫助。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。