體素內不相干運動磁共振成像檢測類風濕性腕關節滑膜炎的研究

李生虎，蔣兆貫

作者單位：無錫市中醫醫院放射科，無錫 214071

類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種常見的慢性系統性自身免疫性疾病，主要影響關節滑膜，其主要特征為滑膜炎[1]。隨著病程進展，關節癥狀逐漸加重，關節形態結構也逐步發生改變，進而出現關節僵直等永久性的功能損傷，致使患者生活質量和勞動能力受到嚴重影響。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)具有良好的軟組織分辨率，能夠無創檢測滑膜、肌腱、腱鞘及骨組織等關節結構[2]。RA累及滑膜后，由于大量血管翳的出現，增強掃描后滑膜信號強度增加，從而能夠對增厚滑膜和關節積液進行鑒別診斷[3-6]。然而，增強掃描技術并不適用于許多罹患腎功能異常者的關節滑膜的評估，并且增強掃描技術還存在檢查時間長、費用高、有創及可重復性較差等諸多缺點[7]。隨著MRI硬件、軟件等不斷提升，高場強磁共振在臨床應用逐步增加，使體素內非相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM) MRI得以在臨床和科研方面開展。這種技術最早是由Le Bihan等[8]首先提出，因其同時對組織中的分子擴散和毛細血管內血液的隨機流動敏感，一次IVIM檢測可以同時獲得擴散和灌注信息。目前IVIM技術主要集中在體部影像學研究當中，對骨骼肌肉系統尤其是滑膜炎的診斷和鑒別診斷方面應用較少[2,7]。本研究假設IVIM 用于RA 患者腕關節滑膜炎的診斷。以動態對比增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)結果為參考標準進行對比研究，評估IVIM MRI技術診斷RA滑膜炎的可行性。

1 材料和方法

1.1 研究對象

本前瞻性研究通過無錫市中醫醫院倫理委員會批準(批準文號：SWJW2019112103-01)，于2019年11月至2022年1月在院內持續招募因RA 于我院行腕關節磁共振檢查的志愿者，所有志愿者均簽署知情同意書。納入標準：所有志愿者均由風濕免疫專科醫生明確診斷為RA患者，符合2010 ACR/EULAR診斷與分類標準[9]：排除其他原因導致的滑膜炎為前提，對以下四個方面進行評分：(1)關節累及：1 個大關節0 分，2～10 個大關節1 分，1～3 個小關節2 分，4～10 個小關節3 分，大于10 個關節(至少有一個小關節) 5分；(2)血清學：類風濕因子和抗環瓜氨酸肽抗體陰性0 分，類風濕因子或抗環瓜氨酸肽抗體低滴度陽性(正常值上限＜低滴度陽性＜3倍正常上限) 2分，類風濕因子或抗環瓜氨酸肽抗體高滴度陽性3分；(3)急性期反應物：血沉和超敏C 反應蛋白正常0 分，血沉或超敏C 反應蛋白升高1分；(4)癥狀持續時間＜6周0分，≥6周1分。(1)～(4)積分之和大于等于6 分可診斷為RA。排除標準：(1)磁共振檢查禁忌和不能耐受；(2)腎功能異常；(3)對磁共振對比劑過敏；(4)孕婦及未滿18周歲。

1.2 磁共振圖像獲取

入組志愿者MRI掃描均采用高場強(Phlips ingenia 3.0 T，飛利浦公司，荷蘭)磁共振掃描儀，8通道相控陣線圈，體位選擇俯臥位，被檢側掌心向下，以腕關節為中心置入線圈內并適度固定。掃描范圍包括第1～5 掌指關節，腕關節以及尺橈骨遠端。軸/冠狀位FOV：120 mm×120 mm、119 mm×119 mm，軸/冠狀位矩陣：344×280、340×288。快速自旋回波(turbo spin echo，TSE) T1 加權成像(T1 weighted imaging，T1WI)軸/冠狀位：TR/TE 366 ms/8.3 ms，層厚2 mm，層間隔0.2 mm。質子密度加權頻率衰減翻轉恢復序列(proton density weightedspectral attenuated inversion recovery，PDW-SPAIR)軸/冠狀位：TR/TE 2000 ms/25 ms，層厚2 mm，層間隔0.2 mm。IVIM 成像冠狀位：7 個b 值(s/mm2)分別為0、10、30、80、100、200、1000，TR/TE 683 ms/73 ms，層厚5 mm，層間隔1 mm，NSA 1.0，FA 90°，掃描時間1 min 53 s。增強T1WI 冠狀位FOV：119 mm×119 mm，TR/TE 3.5 ms/1.67 ms，層厚3 mm，層間隔 0 mm，NSA 2，FA 5°、15°。靜脈注射對比劑(Gd-DTPA，0.1 mmol/kg)，動態掃描50次，掃描時間2 min 28 s，時間分辨率3 s。

1.3 MRI圖像后處理、分析

1.3.1 MRI平掃圖像分析

為了方便分析圖像，將掃描圖像劃分為腕關節和第1～5掌指關節兩個大區域進行研究，其中腕關節需包含遠端尺橈關節、橈腕關節、腕骨間關節[10]。腕關節再劃分19個小區域繪制感興趣區(regions of interest，ROI)，分別是8 塊腕骨兩兩間區域11個(依據腕骨解剖劃分，分別是三角骨-豌豆骨、三角骨-鉤狀骨、三角骨-月骨、月骨-舟狀骨、月骨-頭狀骨、頭狀骨-鉤狀骨、頭狀骨-舟狀骨、頭狀骨-小多角骨、小多角骨-舟狀骨、小多角骨-大多角骨、大多角骨-舟狀骨間隙)，1～5腕掌間區域共5 個，遠端尺橈間隙、橈腕間隙、尺腕骨間隙區域共3個；第1～5掌指關節區域共5個。13位志愿者總計312個區域用于放置ROI。選取常規平掃圖像(圖1A、1B)確定解剖位置，并尋找冠狀位PDW-SPAIR 圖像中滑膜或積液高信號區域，逐一手動繪制ROI，對冠狀位PDW-SPAIR 圖像上所有表現為滑膜增厚和/或關節腔積液的區域進行標記，要求ROI 大小盡可能保持一致(4～5 mm2)，由一名磁共振影像診斷主治醫師(有14年影像診斷工作經歷，8年磁共振工作經驗)采用盲法(隱藏患者RA 臨床相關指標)完成。此步驟主要是初步標記ROI，無需鑒別積液和滑膜，關鍵點在于避免骨破壞區域等組織納入ROI 而造成影響。每1 個腕關節和第1～5 掌指關節兩個區域描繪的ROI 總數不少于10 個，由1 位住院醫師(有4 年影像診斷工作經歷及磁共振工作經驗)以冠狀位PDW-SPAIR 為參考，在IVIM 圖像中(選取b=0 s/mm2序列)描繪相同ROI，要求盡可能保持解剖范圍和ROI范圍一致，隨后軟件自動將ROI復制到不同b 值的圖像中，以便下一步進行分析。表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)圖在后處理工作站中采用b=0 s/mm2、b=200 s/mm2、b=1000 s/mm2的圖像合成。

1.3.2 MRI增強圖像判斷方法

選取增強圖像(圖1C)，采用盲法(隱去ADC值、IVIM參數f、D*、D)由3 位(2 位同上述，另1 位有25 年影像診斷工作經歷，11年磁共振工作經驗)磁共振影像診斷醫生來獨立完成，出現不一致的情況，最終協商統一。依照磁共振平掃PDW-SPAIR圖像和增強圖像中信號增強程度百分比劃分為5個等級(信號強度判定采用閱片系統中信號強度測量工具完成)：0 級(信號強度小于1%)代表關節積液，1級(信號強度增加1%～25%)、2級(信號強度增加26%～50%)、3 級(信號強度增加51%～75%)、4 級(信號強度增加76%～100%)代表滑膜增厚，對所有層面不同解剖位置進行評估，并做好記錄[11]。同時，將掃描完成圖像通過網絡傳輸，導入飛利浦星云(Intelligence Space，版本號：v7.0.6.40181，飛利浦公司，荷蘭)工作站，采用通透性軟件包進行分析，選擇TOFTS 數學模型進行計算，選取上述相同ROI后，軟件自動計算獲得定量數據，包括Ktrans、Kep、Ve、Vp等，見圖1D～1I。

1.4 統計方法

所有的統計學分析采用SPSS 26.0 (IBM 公司，美國)和SPSSAU 22.0 (北京青絲科技有限公司，中國)進行。增強圖像觀察者間一致性評估采用Fleiss Kappa，K值位于0.60～0.80 之間說明一致性程度較高。滲透分析定量數據、ADC 值、IVIM定量數據與MRI增強程度比較采用Spearman等級相關性分析。如果存在相關性，將數據分為積液組(強化程度0級)和滑膜增生組(強化程度1～4 級)，進一步采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析，獲得曲線下面積(area under the curve，AUC)、診斷臨界值(the cutoff value)，AUC 值介于0.70～0.90 表示診斷價值中等，大于0.90 表示診斷價值較高，小于0.50～0.7 表示診斷價值低。AUC比較采用Delong檢驗。P＜0.05視為有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本臨床信息

本研究初始納入志愿者15例，2例因腎功能異常剔除，最終納入13例，其中男1例，女12例。年齡26～74歲，中位年齡47 歲，患者基本信息和臨床相關資料如表1 所示。13 位志愿者均完成磁共振檢查，在劃分的312 個ROI 中，被認為有滑膜增生和/或積液的ROI共計147個，其中腕骨間ROI共71個，1～5腕掌間ROI共18個，遠端尺橈關節間隙、橈腕關節間隙、尺腕骨關節間隙ROI 共37 個，第1～5 掌指關節ROI 共21 個。以DCE-MRI結果為參考標準，有8個ROI發現既含有增厚滑膜成分又有積液成分(1～5腕掌間3個，遠端尺橈關節間隙2個，尺腕骨間隙3個)，做剔除處理。在IVIM 圖像上，因為部分容積效應影響，出現PDW-SPAIR 和擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)圖像(b=0 s/mm2)不一致，剔除腕骨間9 個ROI。最終，130個ROI納入研究當中，并獲得定量指標，用于進一步統計分析。

表1 類風濕性關節炎患者基本信息及臨床相關資料

2.2 MRI圖像特征

三位診斷醫生對DCE-MRI圖像的評估，經過Fleiss Kappa一致性檢驗分析，得出K=0.718 (95%CI：0.717～0.720)，P＜0.05，認為一致性程度較高，數據可進行下一步分析。表2是對MRI增強圖像定性等級資料與滲透分析定量數據、IVIM定量數據相關性分析匯總，強化程度與Ktrans呈顯著性正相關(r=0.933，P＜0.05)，與ADC 值、D 值存在中等程度負相關(r=-0.451、r=-0.520，P＜0.05)，參數Kep、Ve、Vp、f、D*在鑒別滑膜增厚方面差異無統計學意義，P＞0.05。

表2 MRI滑膜強化程度與滑膜通透性、IVIM參數的相關性

對于存在相關性的上述各參數進一步分析，發現Ktrans與ADC 值、D 值存在相關性，r分別為-0.395 (95%CI：-0.532～-0.212)、-0.489 (95%CI：-0.609～-0.342)，P均＜0.05。行ROC 曲線分析，得出積液組和滑膜增生組相應的AUC、臨界值、敏感度、特異度及約登指數(表3)。如圖2 所示，D 值的AUC 大于ADC 值的AUC，且差異存在統計學意義(P＜0.05)，提示D 值鑒別診斷有無滑膜增厚的能力更佳。

表3 參數D、ADC對滑膜炎診斷價值

3 討論

檢測和定量評估滑膜增厚程度對RA 治療、預后具有重要作用[12-17]。隨著設備和技術的更新和進步，既往研究提示7.0 T平掃磁共振具有鑒別滑膜炎的潛能[18]，但由于設備普及性差等因素限制，RA滑膜增厚和關節積液的鑒別診斷，主要還是通過磁共振對比增強檢查來完成[19]。尤其是DCE-MRI 不僅可以獲得定性診斷信息，還可以得到定量或者半定量的信息，在滑膜鑒別診斷以及臨床病情評估和治療療效方面發揮了重要作用[15-17]。但DCE-MRI 的弊端在于這種方法需要使用釓螯合物的對比劑，不僅增加患者就醫成本，且存在過敏反應和腎源性纖維化等風險，對腎臟功能異常者也存在禁忌[20]。超聲對于滑膜炎的相關研究和臨床應用也在不斷發展和改進[21]，盡管有研究提示對大于兩年RA 患者滑膜炎顯示方面和磁共振沒有明顯差別[22]，但弊端在于操作者間技術熟練程度差異大和實時圖像無法在隨訪中對比等。這就要求我們尋找一種不使用對比劑又無創的檢查方法來準確診斷RA 滑膜炎，降低檢查帶來的風險和幫助臨床準確診斷，故具有重要的臨床應用價值。

DWI作為一種無創的磁共振檢查技術，能夠通過圖像直觀評估水分子擴散運動，對于鑒別RA滑膜增厚具有很好的價值[23]。本次研究分析發現ADC值可以鑒別滑膜和積液，其可能原因在于，在增厚的滑膜區域水分子擴散程度低于關節積液。此外，本研究采用磁共振增強掃描為參考標準，研究了IVIM成像是否可以對RA患者腕關節增厚的滑膜進行定量鑒別診斷，通過定量和定性的方法深入比較了在積液和滑膜鑒別方面的價值，研究結果表明增生滑膜和關節積液D值存在明顯不同，且D值鑒別滑膜增生和積液的能力優于ADC值，這說明D值較f和D*、ADC更能真實反映滑膜病理特征。IVIM可以同時獲得灌注信息和擴散信息，灌注信息用于評估RA滑膜炎，主要是基于RA患者滑膜區域毛細血管數量或面積增加[24]。有學者[25]研究認為f值能夠提高對青少年特發性關節炎的鑒別能力，但是本次研究中發現，在鑒別RA患者滑膜和積液時，f和D*差異沒有統計學意義。分析出現這種情況的原因，考慮可能和采用的掃描參數不一致有關，在其研究當中，采用了0、200、400和800四個b值，而本次研究當中，選擇7個b值，包括多個低b值，目的就是為了獲取更多的灌注信息，在選擇ROI時能夠更加準確，盡可能避免信號差異過大造成數據異常。盡管如此，由于IVIM模型是基于擴散加權序列，受到磁場均勻性和幾何失真等眾多因素的影響。這對研究中采用儀器設備的性能提出了更高要求，期待不久的將來隨著儀器設備性能方面的改進，不論從科學研究的準確性和臨床應用的可靠性方面都取得重要進展。

本研究存在不足之處：第一，受到研究時間等因素限制，積累病例數量有限，需擴大樣本量深入研究；第二，此次研究采用患者自身對照，后期研究當中需納入健康志愿者行對照分析；第三，選擇磁共振對比增強圖像為參考標準，缺乏“金標準”，需要在后期研究當中不斷積累病例并獲取病理組織，從病理生理角度深入分析；第四，采用了7 個b 值來計算IVIM 參數，但是最終需要更準確、更可靠的b 值數量，目前無統一標準，后期的研究需要選擇不同的b值并分析其對f值和D*的影響，因為這些參數與灌注信息有關，對于評估RA具有更重要的意義。

總之，IVIM-DWI 作為一種無創的非侵入性的方法，對RA患者腕關節滑膜炎具有鑒別診斷能力，其定量參數D值比ADC值具有更好的鑒別診斷能力。同時也為有磁共振對比劑禁忌的RA患者提供可選方法。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。