氨甲環酸的不同應用方式在膝關節單髁置換術中失血量的比較

黃景星，張民，龐俊耀，閆裕冰

(1.山西醫科大學，山西 太原 030000；2.山西醫科大學第二醫院骨科，山西 太原 030001)

全膝關節置換術(total knee arthroplasty，TKA)通過對骨關節炎患者膝關節的承重表面進行置換，可以有效減輕膝關節的疼痛。然而作為一種創傷較大的手術，TKA術中及術后失血量較多，輸血率較高[1]。近年來對于前內側骨關節炎的患者來說，單髁關節置換術(unicompartmental knee arthroplasty，UKA)是一種較優的選擇，由于其保留了十字韌帶、對側間室以及髕骨關節的完整性，使之具有手術創傷小、術中術后失血較少、術后并發癥少以及術后康復快等優點[2-3]，所以很多學者都主張UKA術中不需要輸血。

氨甲環酸(tranexamic acid，TXA)作為賴氨酸類似物，能夠可逆地與纖溶酶原結合，防止其活化為纖溶酶并降解纖維蛋白凝塊復合物。由于這個原因，TXA通常被稱為抗纖維蛋白溶解劑，或凝塊穩定劑，可有效減少術中及術后失血量[4]。關于TXA應用于TKA術中以減少失血量的研究較多，研究結果已基本達成共識[5-8]，而近年來對于TXA應用于UKA的研究也在增加，大部分研究表明TXA可有效減少UKA術中及術后的失血量，但目前少有學者去研究TXA的不同應用方式對于UKA失血量的影響[9-12]。

因此，本研究擬采用隨機對照研究的方式探究不同TXA應用方式對UKA患者圍手術期失血量和安全性的潛在影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年9月至2020年3月山西醫科大學第二醫院骨科行UKA治療的患者。納入標準：(1)患者知情同意；(2)所有患者經同一經驗豐富的醫生行相應治療；(3)有完整的術前相關檢查，且相應化驗指標正常，檢查正常(雙下肢血管彩超、頭顱CT無異常)；(4)有完整的術后抽血化驗檢查；(5)患者符合UKA的典型適應證[13]。排除標準：(1)創傷后關節炎、痛風性關節炎以及炎性關節病的患者；(2)有心梗、腦梗、血栓形成高危因素以及有血栓性疾病病史的患者；(3)凝血功能障礙以及曾在術前短期使用過抗凝藥物的患者；(4)膝關節周圍既往手術史的患者。根據納入排除標準選出符合情況的患者。將這些患者按所接受TXA的治療方式分為三組，即關節腔注射(articular injection，AI)組，靜脈滴注(intravenous injection，II)聯合關節腔注射組(AI+II組，即聯合組)，未曾應用TXA的空白對照組，每組≥45例。三組患者分別按隨機數字表法排序為1-N號(N≥45)，各組分別取前40號患者作為本組研究對象。

三組患者在性別、年齡、身高、體重及身體質量指數(body mass index，BMI)、術前血紅蛋白濃度(hemoglobin，Hb)、紅細胞壓積(hematocrit，Hct)、部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、D-二聚體(D-Dimer，D-Di)等方面差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。

表1 三組的基線資料比較

1.2 手術方法 按照Ox-ford UKA操作指南進行標準化的操作，選用第3代Oxford UKA假體(Biomet，Bridgend，UK)。麻醉后取仰臥位，患肢大腿根部固定止血帶，將其固定于單髁腿架，屈髖30°，髖輕度外展，小腿自然下垂，膝關節活動度可達0°～110°。采用髕旁內側入路，依次切開皮膚、皮下組織、關節囊。切除部分髕下脂肪墊。將脛骨前方顯露，安裝脛骨截骨導向器，進行水平截骨和垂直截骨。暴露股骨髁，進行股骨開髓并插入髓腔桿。安裝股骨鉆孔導向器進行鉆孔。然后安裝股骨截骨導向器，進行股骨后髁截骨。隨后進行股骨遠端的研磨。安裝股骨及脛骨假體試模，反復測量屈伸間隙，選擇合適的襯墊。脛骨開槽，進行股骨遠端防撞擊操作。安裝脛骨假體、股骨假體及墊片。沖洗關節腔，進行縫合，術畢[14]。

1.3 TXA給藥方法 (1)AI組：縫合關閉關節囊后，用50 mL的注射器從關節間隙給藥，總量為：TXA 2 g+生理鹽水10 mL(共30 mL)。(2)聯合組：松止血帶前5～10 min靜脈給予0.9%氯化鈉100 mL+1 g TXA；縫合關閉關節囊后，用50 mL的注射器從關節間隙給藥，總量為：TXA 2 g+生理鹽水10 mL(共30 mL)。(3)對照組：圍術期中未應用TXA以及其它止血藥物。本研究沒有進行單純靜脈滴注TXA的分組，因為有相關文獻報道[15-17]，單純靜脈使用TXA會導致相關并發癥風險的增高。

1.4 術后處理 術后第1天復查Hb、Hct、APTT、PT、D-Di等相關化驗檢查，評判是否有輸血指征(血色素低于70 g/L)，并記錄相應數據。術后第1天常規用低分子肝素鈣抗凝(4 100 U，皮下注射，Qd)，總的抗凝時間為30 d，且術后第1天低分子肝素鈣的應用在抽血化驗之后。術后第1天常規進行股四頭肌的收縮以及踝關節的屈伸功能鍛煉。術后2周拆線。

1.5 評價指標 觀察人員只對數據進行分析，對患者圍術期的情況毫不知情。分別記錄三組患者的性別、年齡、身高、體重以及BMI；術前Hb濃度、術后Hb濃度、Hb下降程度、術前術后Hct與APTT、PT、D-Di。由于不放置引流管，術后失血量的評估借助Hb、Hct等數值來評估。而術后下肢靜脈血栓形成的風險則通過APTT、PT、D-Di等來評估。

2 結 果

2.1 一般情況 三組患者的手術時間、切口長度、住院天數差異均無統計學意義(P>0.05，見表2)。

2.2 臨床相關化驗指標 聯合組和AI組的術后Hb水平差異無統計學意義(P>0.05)；聯合組和AI組術后Hb水平均比對照組高(P<0.05)。聯合組和AI組的Hb下降值差異無統計學意義(P>0.05)；聯合組和AI組的Hb下降值均比對照組少(P<0.05)。聯合組和AI組的術后Hct差異無統計學意義(P>0.05)，且均高于對照組(P<0.05，見表2)。

2.3 并發癥 聯合組的APTT、PT低于AI組和對照組(P<0.05)，而AI組和對照組差異無統計學意義(P>0.05)。聯合組的D-Di高于AI組和對照組(P<0.05)，而AI組和對照組差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。

表2 三組術后情況比較

3 討 論

本研究旨在評估出UKA術中TXA的最佳應用方式，以能達到最好的止血效果，這對于加速患者的術后康復、減少患者的住院時間及醫療費用都會有很大的幫助。現在有許多研究都已經證實了TXA在TKA術中良好的止血效果，并且也證明了其安全性[5-8]。而關于TXA在UKA的應用研究較少，并且目前少有學者研究TXA的不同應用方式對于UKA術中止血效果的影響。從理論上來說，UKA僅僅是對單側間室的關節置換，不進行對側間室、髕股關節以及周圍韌帶的處理[18]，所以相對于TKA來說，其創傷要小且出血量要少，就像本研究納入的患者，術中應用TXA后都不需要放置引流管。但Brown等[19]對605例行UKA患者的研究顯示仍有0.2%的患者需要術后輸血治療，因此UKA術后失血量仍要引起重視。而本研究就是在此基礎上確認出一種UKA術中最佳的TXA應用方式。

TXA是氨基酸賴氨酸的合成衍生物，通過抗纖維蛋白溶解而發揮作用。它穩定形成的凝塊，并通過可逆地抑制纖溶酶原上的賴氨酸結合位點來防止纖維蛋白的降解。這破壞了纖溶酶原與纖維蛋白的連接，使其成為纖溶酶，而纖溶酶通常產生纖溶作用并溶解血栓。TXA結合纖溶酶原的能力似乎是ε-氨基己酸的6～10倍，其半衰期約為2 h，并通過腎臟消除[20]。Klenerman等研究表明，下肢止血帶的松開與手術肢體血液中纖溶活性的顯著增加有關，而在沒有止血帶的腿部手術后，只有少量的活性增加，他們認為血管可能是血液中最豐富的纖溶酶原激活劑來源，只有在完全缺血的情況下才能被最大限度地刺激產生反應[21]。所以作為纖溶酶原拮抗劑的TXA能充分發揮止血作用。Blanié等[22]研究表明，纖維蛋白溶解在關節置換手術結束后6 h達到峰值，并在手術后18 h左右保持不變，D-Di的升高就證明了其纖溶作用的增強。因此，在手術快結束時給予TXA減少失血量是很必要的，并且我們的患者是不放置引流管的，對于關節腔內注射的TXA更能充分發揮它的止血作用。

而Pongcharoen等[9]經研究認為對于進行了UKA術的患者，TXA使用組比未使用組的失血量要少，但是沒有顯著差異，他們認為TXA在減少UKA的失血量方面無明顯作用，然而他們的研究中并沒有去記錄術后的血紅蛋白水平，具有相對的局限性。文濤等[11]通過將行UKA的患者分為兩組，TXA+夾閉引流管4 h組和生理鹽水+夾閉引流管4 h組，發現TXA+夾管4 h組的引流量明顯低于生理鹽水+夾管4 h組，而術后Hb、Hct值顯著高于僅生理鹽水+夾閉引流管4 h組，他們認為經引流管局部注射TXA對于減少和控制UKA術后引流量及出血量是一種有效的方法。同樣，馮碩等[10]也將患者分為關節腔注射TXA組和關節腔注射生理鹽水組，通過比較術后引流量，術后血紅蛋白、部分凝血活酶時間等化驗指標，認為UKA中關節腔內注射TXA可顯著減少患者術后總失血量、顯性失血量及隱性失血量。還有一些學者[12]專門去研究貧血的患者行UKA，使用和不使用TXA是否有區別，結果顯示靜脈使用TXA可有效減少UKA術后貧血患者的失血量，降低其輸血率。我們的研究表明，AI組和聯合組患者術后的Hb、Hct均有所下降，但均在正常范圍內，且差異無統計學意義，而對照組要比前兩組都要低；同樣，關節腔注射組與聯合組術后血紅蛋白的下降程度無明顯差異，而對照組的血紅蛋白的下降程度要比前兩組都要高，說明關節腔注射組和聯合組的失血量更少，止血效果更好。而以前的一些文獻當中報道了UKA的輸血率從0～7.4%不等[23-26]，造成這些差異的可能原因跟手術技術、器械的改進以及一些藥物的運用有關。但從目前大量文獻研究的結果來看，UKA患者失血量和輸血率低是較公認的。當然，如果患者術前患有嚴重貧血或是主刀醫生手術經驗不足，則有潛在可能造成失血量的增加和輸血率的升高[12，24，27]。而在本次研究中，所有擬行UKA的患者術前化驗指標都是正常的，不存在貧血患者，且主刀醫生手術經驗豐富，手術技術都已熟練掌握，并已經成功開展數百例同類型手術。

骨科手術尤其是下肢手術術后深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)是常見并且危險性極高的并發癥。當使用TXA后，雖然會明顯減少出血量，但該藥物是否有增加血栓形成的風險仍然沒有明確的定論。Qi等[28]通過meta分析研究了TXA在髖關節手術中使用的安全性，他們認為TXA不會增加患者血栓栓塞事件的發生率，但他們納入的研究間異質性較高。Zhang等[29]對行TKA的患者應用了TXA，210例患者中只有1例發生了下肢深靜脈血栓，認為TXA不會增加DVT發生的風險。Maalouly等[30]的研究也認為TXA不會增加血栓形成的風險。岳聚安等[12]的研究中提到TXA的使用不僅不會增加術后血栓的發生率，甚至可以在一定程度上降低圍術期血栓的發生率。而大多數研究均是在關節腔注射TXA的前提下研究TXA的安全性。而我們的研究顯示AI組和對照組患者術后化驗APTT、PT、D-Di值無明顯差異，且均在正常范圍內，而AI+II組APTT、PT值相較于前兩組較低，而D-Di則較高，說明聯合組患者術后形成血栓的風險較高。而我們考慮聯合組形成血栓風險較高的原因可能是由于靜脈滴注給藥所引起的。茍旭東等[15]的研究也認為靜脈輸注TXA比關節腔注射TXA更加降低了組織的纖溶活性，形成血栓的風險較高。此外，還有學者報道了1例45歲女性慢性腎病Ⅳ期的患者，在血液透析過程中，每8 h輸注1 g的TXA以控制出血，在治療過程中出現了癲癇[16]。同樣，Fuah等[17]也報道了1例接受血液透析治療的患者，在接受兩劑TXA后的5 h出現癲癇發作。因此，我們認為，靜脈輸注TXA，會有更高的并發癥風險。

本研究具有以下優勢：(1)沒有給予術后患者引流管引流，一是鑒于UKA創傷小，二是能讓TXA在關節腔充分發揮作用而不受外部因素影響從而干擾實驗結果；(2)患者術后第1天清晨的抽血化驗在皮下注射低分子肝素鈣之前，這樣化驗指標不會受到抗凝藥物的影響，從而干擾實驗結果。本研究存在以下局限性：(1)未研究局部關節腔注射TXA的不同劑量是否會有不同的結果；(2)由于所納入病例的住院天數較短，術后出院較快，僅對其進行了術后第1天化驗指標的分析，未對其術后第2天及往后的化驗指標進行分析；(3)評估下肢深靜脈血栓形成的方式是看凝血相關指標是否有異常，即評估是否有下肢深靜脈血栓形成的趨勢，并聯合有無相應臨床表現去評估，而并沒真正去對患者做雙下肢血管彩超，所以在在血栓發生檢出率上可能會偏低。

綜上所述，單一AI與AI+II聯合應用TXA在UKA中止血效果大致相同，但AI+II應用TXA可增加下肢DVT形成以及其它相關并發癥的風險。而AI在不增加并發癥風險的情況下，可以顯著減少失血量，取得更加安全且滿意的臨床結果。因此，我們推薦在UKA術中采用單一關節腔注射方式以減少患者圍術期失血量。