新型α-葡萄糖苷酶抑制劑1-脫氧野尻霉素-羥基查耳酮雜合體在大鼠體內的吸收與代謝

曾嘉程，肖品鑑，聶嘉文，凌麗娟，林?萍，唐道邦，張清峰，陳繼光，尹忠平,*

（1.江西農業大學食品科學與工程學院，江西省天然產物與功能食品重點實驗室，江西省農產品加工與安全控制工程實驗室，江西 南昌 330045；2.廣東省農業科學院蠶業與農產品加工研究所，農業農村部功能食品重點實驗室，廣東省農產品加工重點實驗室，廣東 廣州 510610）

糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝疾病，可分I型、II型、特殊類型和妊娠期糖尿病4種類型[1]，其中以II型糖尿病為主，占90%以上，多由胰島素抵抗引起[2]。隨著人們經濟水平的提高以及生活習慣和膳食結構的改變，糖尿病及其并發癥的發病率在逐年上升[3]。據2019年國際糖尿病聯合會（International Diabetes Federation，IDF）發布的第九版《全球糖尿病概覽》報道，我國約有1.164億糖尿病患者，居世界首位[4]。糖尿病及其并發癥嚴重威脅著人們的身體健康，同時極大地降低了患者的生活質量，給家庭、社會造成了嚴重的經濟負擔。

控制血糖是糖尿病患者的重要目標，主要通過藥物治療和飲食控制來實現。目前，市面上常見的降糖藥物主要有磺酰脲類、雙胍類、胰島素類、噻唑烷二酮類化合物以及α-葡萄糖苷酶抑制劑類等[5-6]?？诜?葡萄糖苷酶抑制劑（α-glucosidase inhibitor，AGI）是控制餐后血糖的主要手段之一，該類物質在腸道內能抑制淀粉類碳水化合物水解的關鍵酶——α-葡萄糖苷酶的活性，因而可以延緩碳水化合物的消化吸收，從而達到抑制餐后血糖水平過高、過快升高的目的?！禝I型糖尿病全球指南》和《中國II型糖尿病防治指南》指出，以提高糖尿病患者當前和今后長期生活質量為目標，服用α-葡萄糖苷酶抑制劑是治療II型糖尿病的首選方法[7-12]。常見的α-葡萄糖苷酶抑制劑主要有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇等，多為低聚糖或單糖結構類似物。這些抑制劑均為競爭性抑制劑，具有良好的效果，但也會引起一些不良反應，如腸鳴音亢進、腹脹、腹瀉和腹痛等[13]，還可能會引起惡心、嘔吐等癥狀[14]；此外，肝損傷也較為常見，偶有皮膚瘙癢、蕁麻疹等發生[15]。因此，開發新型、高效的α-葡萄糖苷酶抑制劑具有重要的價值和意義。

本實驗室前期對1-脫氧野尻霉素進行了結構修飾，在其氨基上接入不同碳鏈長度的烷基鏈，再在烷基鏈的另一端接入羥基查耳酮基團，獲得了一系列橋型的1-脫氧野尻霉素-查耳酮雜合體類衍生物[16]。通過篩選得到了多個高活性的α-葡萄糖苷酶抑制劑，其中以1-脫氧野尻霉素-羥基查耳酮雜合體（DC-5）的活性最好，已獲得了該物質的相關專利[17]。體外活性檢測結果表明，DC-5對α-葡萄糖苷酶的抑制常數為10 μmol/L，顯著優于目前最常用的α-葡萄糖苷酶抑制劑-阿卡波糖[18]。本實驗進一步研究DC-5在大鼠體內的吸收和代謝規律，采用超高效液相色譜-四極桿-飛行時間串聯質譜（ultraperformance liquid chromatography quadrupole time-of-flight tandem mass spectrometry，UPLC-Q-TOF-MS/MS）鑒定其在血液中的主要代謝產物，并系統地檢測分析其在體內的吸收分布情況和生物利用度，以期為其在控制餐后血糖中的應用提供參考依據。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

DC-5為本實驗室合成（純度≥99%）；清潔級SD雄性大鼠購于湖南長沙斯萊克景達實驗動物有限公司（生產許可證號：SCXK（湘）2016-0002）。

乙腈和甲醇（色譜純） 安徽天地高純溶劑公司；甲酸（分析純） 北京索萊寶科技有限公司；無水乙醇和冰醋酸（分析純） 西隴科學股份有限公司。

1.2 儀器與設備

超高效液相色譜-三重四極桿質譜儀、UPLC-Q-TOFMS/MS、FSH-2A型高速勻漿機 金壇區西城新瑞儀器廠；TGL-16B型高速離心機 上海安亭科學儀器廠；XH-T型渦旋混合器 金壇區白塔新寶儀器廠。

1.3 方法

1.3.1 大鼠灌胃及劑量

實驗大鼠為雄性SD大鼠，大鼠在光照/黑暗循環時間12 h/12 h、動物房溫度為23～25 ℃、相對濕度50%～55%的條件下適應性飼養3 d，期間可自由攝食和飲水[19]。參考Zheng Dan等[20]的實驗方法并進行修改，對隨機分組的大鼠禁食不禁水12 h，之后灌胃1 mL劑量為20 mg/kgmb的DC-5；為了檢測DC-5的生物利用度，同時采取尾部靜脈注射的方式進行對照實驗，注射劑量為2 mg/kgmb，注射體積為100 μL。

1.3.2 血漿樣品的采集及處理

參考Zheng Dan[20]、李志軍[21]及刑萌萌[22]等的實驗方法進行血漿樣品采集和處理，實驗大鼠18只，體質量為（220f20）g，并在灌胃DC-5前（0 h）及灌胃后0.5、1、1.5、2、3、6、12、24 h共計9 個時間點進行尾部靜脈采集血樣；所采集血液樣本低溫存放0.5 h后，在5 000 r/min的條件下離心10 min，收集上清液（血漿），置于－80 ℃環境中凍存待測；準確吸取50 μL大鼠血漿樣品，置于1.5 mL離心管，加入145 μL甲醇和5 μL醋酸，渦旋混合2 min，12 000 r/min離心10 min，取上清液，置于65 ℃水浴鍋中濃縮至50 μL，再加入150 μL甲醇，渦旋振蕩后繼續濃縮；重復上述離心濃縮操作兩次，取上清液，用于UPLC-Q-TOF-MS/MS等分析。

1.3.3 糞便和尿液樣品的收集及處理

將12只實驗大鼠隨機分成4?組，分別在灌胃前（0 h）及灌胃后0.5、1、1.5、2、3、6、12、24 h 9 個時間點收集每只大鼠的糞便及尿液，稱質量記錄后將所有排泄樣品置于－80 ℃環境中凍存待測。

1.3.3.1 糞便樣品的處理

參考Zheng Dan[20]和Mekjaruskul[23]等的實驗方法，將收集的糞便樣品充分研磨均勻后，準確稱取0.2 g，加入2 mL 60%（體積分數，下同）乙醇（含1%醋酸），渦旋振蕩2 min后再超聲10 min，隨后以12 000 r/min離心10 min，取上清液用于超高效液相色譜三重四極桿串聯質譜（ultra-performance liquid chromatography tandem triple quadrupole tandem mass spectrometry，UPLC-QqQMS/MS）分析。

1.3.3.2 尿液樣品的處理

參考Zheng Dan等[20]的實驗方法，將收集的尿液樣品渦旋振蕩后，準確吸取195 μL，加入5 μL冰醋酸，在12 000 r/min的離心條件下離心10 min，取上清液用于UPLC-QqQ-MS/MS分析。

1.3.4 組織器官樣品的收集及處理

參考Zheng Dan等[20]的實驗方法，將36只實驗大鼠隨機分成6 組并單獨稱質量記錄。分別在灌胃前（0 h）及灌胃后0.5、1、2、3、6 h脫頸處死大鼠，取心、肝、脾、肺、腎、胃、小腸等器官，用生理鹽水反復沖洗干凈并用濾紙吸干多余水分，稱質量記錄后將所有器官樣品置于－80 ℃環境中凍存待測；隨機剪取0.5 g組織器官樣品，加入1 mL甲醇（含1%醋酸），使用高速勻漿機均質器官樣品3～5 次（每次約30 s）直至勻漿狀，將均質化后的樣品在12 000 r/min的速度下離心10 min，取上清液用于UPLC-QqQ-MS/MS分析。

1.3.5 定性定量檢測

1.3.5.1 UPLC-Q-TOF-MS/MS檢測

參考Zheng Dan[20]、Wang Xijun[24]及Sun Cuicui[25]等的質譜條件進行檢測，采用UPLC-DAD-Q-TOF-MS 5600-plus質譜儀鑒定代謝產物。色譜柱為UPLC BEH C18柱（100 mmh2.1 mm，1.7 μm），流動相流速為0.3 mL/min，進樣體積為2 μL，柱溫為40 ℃；代謝產物質譜圖在全掃描非靶向模式下得到，一級質譜母離子掃描范圍為m/z100～1 500，二級質譜掃描子離子掃描范圍為m/z50～1 250；離子化模式為電噴霧正離子模式，離子源電壓5 500 V，離子源溫度600 ℃，去簇電壓100 V，碰撞能量35 eV，碰撞能量擴展15 eV；霧化氣體為氮氣，輔助氣1、2壓力均為50 PSI，氣簾氣壓力為35 PSI。利用Analyst 1.6軟件進行質譜數據分析。

1.3.5.2 UPLC-QqQ-MS/MS檢測

采用UPLC-QqQ-MS/MS對大鼠血液、組織器官及排泄物中的DC-5質量濃度進行定量分析；色譜柱為ZORBAX Eclipse Plus C18柱（150 mmh2.1 mm，3.5 μm），流動相為乙腈（A）和0.1%（體積分數，下同）的甲酸-水溶液（B），梯度洗脫：0～2.5 min，5% A；2.6～4.0 min，25% A；流動相流速為0.3 mL/min，進樣體積2 μL，柱溫為40 ℃；離子源電壓分別為5 500 V，離子源溫度550 ℃，去簇電壓102 V，碰撞能量34 eV，輔助氣1、2均為50 PSI。

1.3.5.3 DC-5定量檢測標準曲線的建立

將DC-5母液（1 mg/mL）過0.4 μmol/L的有機濾膜，以色譜級甲醇分別稀釋成6.25、12.5、25、50、100、250、500 ng/mL的標準液，用于三重四極桿檢測。以DC-5的質量濃度為橫坐標、峰面積為縱坐標，繪制DC-5濃度-峰面積標準曲線，所得的DC-5質譜定量檢測標準曲線方程為y＝1 804.1x＋10 132，R2＝0.998 4。

1.3.6 代謝動力學參數及生物利用度的計算

代謝動力學參數通過DAS 2.0軟件使用模型擬合來計算，參數包括峰值濃度（Cmax）、達峰時間（Tmax）、代謝物濃度-時間曲線下面積（area under the curve，AUC）、平均駐留時間（mean residence time，MRT）、消除率（clearance，CL）和末端消除半衰期（T1/2）。

DC-5的絕對生物利用度（absolute bioavailability，Fabs）通過下式計算。

式中：AUC0～t（oral）為口服灌胃途徑DC-5的質量濃度-時間曲線下面積；AUC0～t（iv）為靜脈注射途徑DC-5的質量濃度-時間曲線下面積；D（oral）為口服灌胃DC-5的劑量（20 mg/kgmb）；D（iv）為靜脈注射DC-5的劑量（2 mg/kgmb）。

1.4 數據處理與分析

樣本測定值為平行樣本的平均值，以平均值±標準差表示；采用DAS 2.0軟件計算灌胃和靜脈注射后大鼠體內DC-5的相關代謝動力學參數。

2 結果與分析

2.1 DC-5在大鼠體內代謝產物鑒定

采用正離子模式，以UPLC-DAD-Q-TOF-MS/MS 5600-plus質譜儀全掃描檢測分析大鼠血漿中DC-5的代謝產物。DC-5（M0）為所灌胃的α-葡萄糖苷酶抑制劑，其分子式為C26H33NO6，結構式及質譜如圖1所示。該物質的準分子離子峰m/z為456.237 6，色譜保留時間為6.264 min，主要特征碎片離子m/z分別為232.154 3、225.091 1和128.106 8。DC-5在質譜檢測中的碎裂過程推測如圖2所示。準分子離子峰m/z456.238 3碎裂為2’-羥基查耳酮基團碎片（S1：m/z為225.091 1）和帶5 個碳原子長度碳鏈的1-脫氧野尻霉素基團碎片（S2：m/z為?232.154 3）；m/z214.144 0、196.133 1、178.122 2處的碎片離子分別為S2 3?次脫水后的產物（－18 Da）；碎片離子m/z438.225 9、420.216 2和402.205 6分別為M0（DC-5）發生3 次脫水后形成的產物（－18 Da）。

圖1 DC-5的UPLC-Q-TOF-MS/MS檢測質譜圖Fig. 1 Mass spectrum of DC-5 detected by UPLC-Q-TOF-MS/MS

圖2 DC-5在UPLC-Q-TOF-MS/MS檢測中的碎裂途徑推斷Fig. 2 Deduced fragmentation pathway of DC-5 for UPLC-Q-TOFMS/MS analysis

DC-5在血漿中主要以II相代謝為主，共鑒定出4 個代謝產物（表1、圖3）。代謝產物M1：色譜保留時間為6.541 min，準分子離子峰的m/z為458.252 3，推測是DC-5發生加氫還原反應（＋2 Da）的產物，其主要特征碎片離子為m/z232.1543、152.107 4和128.107 0（圖3B），與DC-5的部分二級碎片離子相一致。因此，M1被鑒定為DC-5的加氫產物，其分子式為C26H35NO6。代謝產物M2：色譜保留時間為6.279 min，準分子離子峰的m/z為472.247 5，其主要特征碎片離子m/z為225.088 7、121.041 8和69.073 1（圖3C），與DC-5的部分碎片離子峰相對應。因此，推斷M2是DC-5在大鼠體內發生了甲基化的產物，分子式為C27H37NO6。代謝產物M3：色譜保留時間為4.619 min，質譜檢測所得的準分子離子峰的m/z為550.404 2，特征碎片離子有m/z402.205 7、232.169 2、98.062 9（圖3D），與DC-5的部分碎片離子相吻合。由此判斷，M3為DC-5發生甲基化和磺酸化反應的產物，分子式為C27H35NSO9。代謝產物M4：色譜保留時間為4.170 min，該物質的準分子離子峰的m/z為632.816 0，主要特征碎片離子有m/z456.173 4、210.156 9和69.081 9（圖3E），與DC-5的部分二級碎片離子一致。因此，M4被鑒定為DC-5發生了葡萄糖醛酸化反應后形成的產物，其分子式為C32H42NO14。

表1 大鼠血漿中代謝產物的化學式、母體及碎片離子Table 1 Chemical formulae, parent and fragment ions of DC-5 metabolites in rat plasma

圖3 DC-5在大鼠血液中的代謝產物的UPLC-Q-TOF-MS/MS檢測數據及譜圖Fig. 3 UPLC-Q-TOF-MS/MS analysis of DC-5 metabolites in the blood of rats

2.2 DC-5在大鼠體內代謝途徑分析

根據大鼠血液樣本UPLC-Q-TOF-MS/MS檢測的數據，對DC-5在大鼠體內的代謝途徑和產物進行了系統分析，如圖4所示，推測DC-5的體內代謝途徑主要有3 條。代謝途徑1：DC-5進入大鼠體內后，首先發生了加氫反應，形成代謝產物M1，其分子質量增加了2 Da；M1再進行甲基化反應，生成了氫化、甲基化代謝產物M2，其分子質量增加了14 Da；代謝途徑2：DC-5先后或同時進行了甲基化和磺酸化反應，形成了代謝產物M3，其分子質量增加了94 Da；代謝途徑3：在葡萄糖醛酸化酶的作用下，分子中引入了葡萄糖醛酸基團，分子質量增加了176 Da，形成了代謝產物M4。從理論上說，DC-5在大鼠體內經途徑2進行代謝時，應該還有只進行了甲基化和只進行了磺酸化的代謝產物形成，但未能在大鼠血液中檢出這兩個物質，具體原因有待于進一步研究和分析。

圖4 DC-5在大鼠體內的代謝途徑推斷Fig. 4 Deduced metabolic pathway of DC-5 in rats

2.3 DC-5在大鼠體內的吸收分布和質量濃度變化規律

2.3.1 血漿中DC-5的質量濃度變化

本實驗以灌胃（20 mg/kgmb）和尾靜脈注射（2 mg/kgmb）兩種方式給予大鼠DC-5，采用UPLCQqQ-MS/MS進行檢測，連續監測了大鼠灌胃和注射后24 h血液中DC-5的質量濃度，以評價DC-5在大鼠體內的吸收分布和代謝規律。如圖5所示，大鼠尾靜脈注射之后，血液中DC-5的質量濃度迅速升高，很快就達到峰值質量濃度（6 429.39 ng/mL），而后急速下降，3 h之后降速明顯變緩，6 h之后質量濃度僅為285.46 ng/mL。采用DAS 2.0軟件進行藥代動力學參數計算，得出靜脈注射方式下DC-5的MRT為4.95 h，T1/2為7.61 h。上述結果顯示，DC-5入血后能較快地向其他組織器官轉移或代謝，在大鼠體內蓄積的可能較低。相較于靜脈注射，灌胃方式下大鼠血液中的DC-5質量濃度也有一個類似的上升-下降過程，但幅度很小，灌胃后0.5 h時DC-5質量濃度達到峰值，僅為162.76 ng/mL；3 h之后質量濃度為116.88 ng/mL；經計算，灌胃方式下DC-5的MRT為11.41 h，T1/2為30.66 h。綜上所述，DC-5經口攝入時，在胃腸道中很少一部分吸收入血，入血后的代謝也比較快，體內蓄積的可能性低。本實驗后續為此還專門對DC-5進行了生物利用度檢測分析。

圖5 灌胃和靜脈注射兩種方式下大鼠血液中DC-5的質量濃度變化Fig. 5 DC-5 concentration in the plasma of rats orally or intravenously given DC-5

2.3.2 大鼠各組織器官中的DC-5含量變化規律

灌胃DC-5之后，在本實驗所測的大鼠各組織器官中均檢測到了DC-5（圖6），分別在0.5 h或1 h時出現了峰值。在心、肝、肺、胃和小腸中，DC-5的含量均在灌胃后0.5 h達到峰值，分別為1.14、0.16、0.56、49.44 μg/g和6.96 μg/g，而后隨著時間的延長，其含量快速下降。脾、腎中DC-5含量的峰值出現在1 h，分別為0.81 μg/g和0.28 μg/g。從檢測數據來看，胃中DC-5含量的峰值高于包括小腸在內的其他器官，說明DC-5可能主要是在胃中進行吸收。相比較而言，灌胃6 h之后，小腸和心臟中殘留的DC-5多一些，分別為0.85、0.58 μg/g。

圖6 灌胃方式下大鼠各器官中DC-5的含量變化情況Fig. 6 Changes in DC-5 concentration in the visceral organs of rats at different times after oral administration

2.4 DC-5的生物利用度

采用DAS 2.0軟件分別計算了口服和靜脈注射兩種方式下DC-5的藥代動力學參數，計算結果表明，AUC0～t（oral）為2 486.669，D（oral）為20 mg/kgmb；AUC0～t（iv）為16 926.417，D（iv）為2 mg/kgmb。按照1.3.6節中生物利用度公式進行計算，DC-5在大鼠體內的絕對生物利用度為1.47%，這一數據與文獻報道的阿卡波糖的生物利用度（＜2%）基本相近[26-27]。從理論上講，作為控制餐后血糖的α-葡萄糖苷酶抑制劑，最佳情況是吸收入血部分的比率盡量低，即生物利用率較低，這樣在消化道中的濃度就會較高，對α-葡萄糖苷酶的抑制作用更強，抑制餐后血糖的效果會更好；另一方面，吸收入血比率低，可能產生的風險和副作用也更小。本實驗結果顯示，DC-5在大鼠體內的生物利用度僅為1.47%，從這一角度來說，其具有良好的應用潛力。

2.5 DC-5在大鼠體內的排泄規律

如圖7A所示，灌胃后24 h內各時間點的大鼠糞便檢測結果表明，2 h后糞便中的DC-5含量開始升高，而后迅速上升，到6 h時達到峰值，峰值含量為61 750.59 ng/g，6 h內的排泄量為灌胃量的1.26%；之后快速下降，12 h后降速明顯放緩，24 h時含量降至6 271.41 ng/g；24 h內DC-5經糞便途徑排出的總量為灌胃量的2.26%。

如圖7B所示，灌胃后24 h內大鼠尿液中DC-5含量監測結果表明，灌胃后0.5 h時尿液中即有DC-5排出，而后含量逐步升高，6 h后增速加快，12 h出現峰值，峰值含量為320.54 ng/g；24 h內通過尿液排出的DC-5共計為720.48 ng，累計排泄率為灌胃量的0.015 6%；6～12 h時間段的排泄量較大，占尿液途徑累計排泄量的44.43%。相對于糞便排泄途徑來說，尿液排泄途徑的排出量很少，這與上述DC-5生物利用度很低這一結果吻合，由于DC-5在大鼠體內吸收入血的比率很低，所以尿液中的排出量也比較低。由上述糞便和尿液兩條排泄途徑的檢測結果可知，糞便排泄是DC-5在大鼠體內的主要排泄方式。

圖7 大鼠灌胃后24 h內糞便及尿液中DC-5含量變化情況Fig. 7 Changes in DC-5 concentration in rat feces and urine collected at different times after oral administration (within 24 h)

3 討 論

研究活性成分在體內的代謝，分析其在體內的吸收、組織分布及排泄情況，有助于理解和認知其與機體之間的相互作用，是活性成分有效性和體內毒性評價的重要依據[28]。有研究表明，黃酮類化合物在大鼠體內主要會發生甲基化、羥基化、葡萄糖醛酸化、加氫還原、磺酸化等代謝反應，或上述反應的復合反應[29]。Zhang Li等[30]研究結果表明，黃酮口服后，血漿中的原型黃酮濃度非常低，其在血液中的II相代謝物主要有葡萄糖醛酸化、硫酸化和甲基化產物。根據Xia Bijun等[31]的報道，黃酮類化合物在腸道和肝臟中較易發生一種或多種代謝反應。本實驗以自制的新型α-葡萄糖苷酶抑制劑DC-5對大鼠進行灌胃，采用UPLC-Q-TOF-MS/MS對灌胃后大鼠血液中的主要代謝產物進行鑒定，研究了其在大鼠體內的吸收和代謝規律，旨在為該物質在餐后血糖控制中的應用提供參考。結果表明，DC-5在大鼠體內的代謝與黃酮等活性天然產物的代謝相似，以II相代謝為主，血液中的主要代謝產物有加氫還原、氫化結合甲基化、甲基化結合磺酸化以及葡萄糖醛酸化4種，其中以加氫還原產物的含量最高，其他形式的產物相對較少。在代謝物鑒定的基礎上，對DC-5在大鼠體內的代謝途徑也進行了初步的推測，認為其可能的代謝途徑主要有3?條（圖4），但具體的代謝過程和機制還不清楚，比如DC-5會在大鼠體內會發生甲基化和磺酸化兩種反應，但這兩種反應發生的先后順序尚不能確定，這些具體的代謝機制問題還有待于進一步的研究。此外，本實驗僅對血液中的代謝物進行了鑒定，尚未鑒定糞便、尿液、組織器官中的代謝物，可能還存在其他形式的代謝產物。

腎臟是代謝物排泄的重要途徑，尿液在排泄低分子質量的親水性有機陰離子中發揮著關鍵作用[31]。但Jeong等[32]研究表明，黃酮類化合物大部分代謝過程在腸道中進行，而腸道外排（通過糞便）是這類物質II相結合物（非親水性的）排泄的主要途徑。本實驗結果顯示，糞便是DC-5在大鼠體內的主要排泄途徑，24 h內通過該途徑的累計排泄量為灌胃量的2.26%，而通過尿液排泄出的DC-5只占了灌胃量的0.015 6%，這與Jeong等[32]的研究結果類似。經過檢測和計算，發現DC-5在大鼠體內的生物利用度小于2%，說明DC-5灌胃后，只有很小的一部分進入了血液，所以其通過尿液途徑的排泄量非常少。基于上述分析，推測DC-5灌胃后，其絕大部分并未被吸收入血；此外，DC-5灌胃后，大部分在腸道中發生了一系列相關的代謝反應，轉變成了其他形式的代謝物，然后被排泄出了體外，由于本實驗未對灌胃大鼠糞便中的代謝物進行定性定量檢測，因此未統計到DC-5腸道代謝物的排泄量，這還有待于進一步的實驗驗證。

廉武星[33]和李洪梅[34]的研究結果表明，α-葡萄糖苷酶抑制劑-阿卡波糖具有良好的代謝動力學性質，血漿蛋白結合率低，除了口服吸收較少之外，大部分由腸道排出，不經過肝、腎排泄。阿卡波糖是目前常用的抑制餐后血糖的藥物，程鵬[26]和高惠君[27]等的研究表明，口服后阿卡波糖被吸收的部分較少，生物利用度小于2%，其控制餐后血糖的作用主要是在腸道內通過抑制淀粉類碳水化合物消化酶的活性來體現，因此吸收少有利于抑制餐后血糖。本研究結果表明，DC-5在大鼠體內的生物利用度僅為1.47%，較低的吸收利用率對于α-葡萄糖苷酶抑制劑抑制餐后血糖是有利的。

4 結 論

本研究在灌胃了新型α-葡萄糖苷酶抑制劑DC-5的大鼠血漿中鑒定出了加氫、加氫并甲基化、甲基化并磺酸化和葡萄糖醛酸化4?種代謝產物；代謝動力學檢測分析結果表明，灌胃后0.5 h血液、心、肝、肺、胃、小腸中的DC-5濃度達到峰值，而脾和腎則在灌胃后1 h達到最高值；相對來說，胃中DC-5的峰值濃度顯著高于其他臟器；血液中DC-5的峰值質量濃度為162.76 ng/mL，T1/2為30.66 h；DC-5在大鼠體內的生物利用度僅為1.47%；糞便是DC-5在大鼠體內的主要排泄途徑，24 h內的累計排泄量為灌胃量的2.26%。