全谷物在疾病調控中的作用和分子機制研究進展

劉 穎，張云亮,*，竇博鑫，王子妍，張 智，張 娜,*

（1.哈爾濱商業大學食品工程學院，黑龍江 哈爾濱 150028；2.北大荒米業集團有限公司，黑龍江 哈爾濱 150090）

腸道微生物菌群是指主要由厚壁菌門（Firmicutes）、放線菌門（Actinomycetes）、擬桿菌門（Bacteroidetes）、梭桿菌門（Fusobacteria）等組成的位于動物或人腸胃中的微生物群體[1]。近年來，眾多腸道微生物菌種的組成及差異性研究與代謝組學協同研究表明，糖尿病、肥胖癥、炎癥性腸病及腸道癌變等疾病的發病率日益升高與腸道微生物菌群的失調有極大關聯。飲食是影響人體腸道微生物菌群組成及功能性的主要因素[2]。適當的飲食可促進腸道微生物菌群中有益細菌的生長，如乳酸桿菌和雙歧桿菌等[3-4]，亦可抑制有害細菌的生長，如腸球菌屬和大腸桿菌等[5]。通過飲食調節腸道微生物菌群是目前極具潛力的調節人體疾病及腸道微生物菌群組成及功能性的方法。

我國全谷物的種類及產量位居世界第一，占世界谷物產量的17%[6]，未經精加工或經簡單物理處理后仍保留完整谷物顆粒全部組成成分的谷物稱為全谷物[7]，含有豐富的營養物質，如膳食纖維、多酚類物質、植酸、維生素、碳水化合物、γ-谷維酸及燕麥蒽酰胺等[8-9]。近年來，全谷物因富含諸多功能性物質及均衡的氨基酸組成而受到廣泛關注[10]。在一定程度上，全谷物的營養明顯高于日常食用的精加工大米和小麥等主要谷物[11]，這也是諸多全谷物能對高脂血癥、糖尿病等眾多代謝性疾病產生更明顯益生作用的原因。眾多研究發現，與精加工谷物飲食相比，全谷物飲食的致病風險降低，但全谷物飲食可能存在對健康有益的機制仍然不確定。Ross等[12]通過跟蹤調查成年健康的11 名女性與6 名男性全谷物與精加工谷物飲食之間的代謝譜差異研究發現，全谷物飲食干預可能會影響人體蛋白質及脂質代謝，對人體代謝活動具有調節作用。Imam等[13]利用高脂飲食誘導的2型糖尿病（type 2 diabetic mellitus，T2DM）大鼠模型，通過對比精米、糙米的干預對空腹血糖和糖原異生基因的影響，結果表明糙米能以更有效的方式下調糖原異生基因的表達，與此對比研究相似，倪香艷等[14]研究發現糙米相比精米具有更優的維護人體腸道微生態和腸道健康的功效。隨著食品科學及營養醫學領域的研究日益深入，全谷物對代謝疾病的調節及腸道微生物菌群的影響逐漸被闡明。

近年來，諸多研究證明全谷物中的功能性活性物質或經胃腸道消化、吸收、代謝后其產生的代謝產物，可通過調節腸道微生物菌群的組成或功能性，對人體健康的異常損害或疾病發揮有益的調節作用（圖1）。本文主要闡述全谷物如何通過調節腸道微生物菌群或利用全谷物中的功能性物質發揮其對疾病調控的作用及調控的分子機制，旨在為日后全谷物的廣泛應用及深入研究提供理論依據。

圖1 全谷物由口腔攝入到腸道的示意圖Fig. 1 Schematic diagram of whole grain intake from the oral cavity to the intestine

1 全谷物改善人體疾病的作用和分子機制

1.1 全谷物對糖尿病的調節作用及分子機制研究

1.1.1 全谷物對糖尿病的調節作用

糖尿病是復雜的慢性病，2019年全球大約有4.63億 人患有這種以高血糖癥為特征的代謝紊亂疾病[15]。據估計，T2DM占總病例的90%以上，因此，對預防或減緩該疾病進展的策略研究是科學界感興趣的主題。目前，針對T2DM的治療，包括改變生活方式和使用增加組織攝取葡萄糖、減少糖異生或刺激胰島素分泌的藥物（如α-葡糖苷酶和α-淀粉酶抑制劑及二肽基肽酶IV（dipeptidyl peptidase-4，DPP-IV）抑制劑）。通過減少腸道對葡萄糖的吸收而發揮降血糖作用的α-葡糖苷酶和α-淀粉酶抑制劑及通過增強胰島素合成具有胰島素作用的DPP-IV抑制劑作為相對新穎治療方法已被證明有效，但存在潛在的副作用[16]。醫學專家最新研究指出來自食物的天然成分可以影響T2DM的不同生物標志物，其中生物活性肽（biologically active peptides，BAPs）和來自食物的蛋白質水解物已被證明能有效抑制α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶和T2DM生物標志物DPP-IV[17]。目前已經研究了幾種植物和動物來源作為分離抗糖尿病水解產物和BAPs的蛋白質來源[17-18]。

在全球消費的膳食蛋白質來源中占較大比例的是谷物食品，特別是對發展中國家而言，從可持續的角度來看，藜麥、奇亞籽、苦蕎、蓮子等谷物更適合挖掘具有潛在抗糖尿病作用的生物活性物質[19-22]。仇菊等[23]研究了苦蕎中可溶性膳食纖維（soluble dietary fiber，SDF）與不溶性膳食纖維（insoluble dietary fiber，IDF）對于糖脂代謝的調控作用，研究結果表明，兩者對小鼠血糖及血脂的代謝均有調控作用，但相同濃度下SDF調控降血糖作用強于IDF，且通過研究實驗小鼠腸道內容物中短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）含量表明，SDF與IDF均可提高腸道微生物菌群發酵產生SCFAs的能力，進而改善小鼠的糖脂代謝紊亂現象。羅凱云[24]利用普通玉米淀粉和燕麥β-葡聚糖為原料，構建出全谷物擬谷粒結構體。通過研究發現，該擬谷粒能改變代謝紊亂模型小鼠腸道微生物菌群中Firmicutes與Bacteroidetes的組成比例，誘發糖尿病的毛螺旋菌科（Lachnospiraceae）細菌豐富度降低，該研究揭示了擬谷粒影響下的小鼠腸道微生物菌群及代謝組學的變化，全谷物擬谷粒的攝入能明顯改善高糖高脂飲食造成的小鼠腸道微生物菌群紊亂癥狀，并調節了血糖平衡，改善了高糖高脂飲食造成的小鼠糖尿病癥狀，該研究為全谷物在食品營養及食品醫學領域提供了一種可視的研究方向。Adamu等[25]研究發芽糙米（germinated brown rice，GBR）對大鼠胰島素抵抗敏感性的影響，研究結果表明，發芽糙米的攝入促進了大鼠胰島素受體和胰島素受體底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）的轉錄，進而使胰島素信號的傳導作用增強，且使大鼠后代的基因向增強胰島素敏感性的方向發展。綜上，全谷物可以通過其中的功能性物質調節機體的代謝活動、相關調控基因的表達及腸道微生物菌群平衡，從而直接或間接的改善糖尿病癥狀。全谷物制品在加工過程中的方法及加工深度的控制需進一步研究[26]，確定能夠保留最佳感官品質但又不使全谷物營養物質過量流失的加工準確度，更多全谷物功能因子對糖尿病的調節作用及調節的分子機制還需進一步深化研究探討。

1.1.2 全谷物對糖尿病調節的分子機制

全谷物及其生物活性因子對于調控糖尿病及糖脂代謝紊亂的研究已成為代謝疾病研究方向的重點，而全谷物調節糖尿病的生物活性物質及具體的代謝通路和基因表達，尤其吸引學者的注意。Zhang Xinwen等[27]研究發現全谷物膳食纖維的攝入有益于預防代謝綜合征，其評估了米糠膳食纖維中結合酚的存在與否對調節糖尿病/小鼠葡萄糖代謝的影響，研究發現該飲食干預可以激活骨骼肌中的IRS-1、蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）、葡萄糖轉運蛋白4胰島素信號轉導途徑，并通過調節腸道菌群失調和富集Lachnospiraceae和瘤胃菌科（Ruminococcaceae）的丁酸類細菌來改變腸道菌群，從而降低血糖水平。洪雪珮等[28]通過研究薯蕷粥對T2DM大鼠腸道菌群及血糖的研究結果表明，T2DM患者的腸道菌群中致病菌芽孢桿菌（Bacillus）和變形桿菌（Proteus）的豐富度增加，導致機體腸道微生物菌群紊亂，而薯蕷粥干預下的T2DM大鼠腸道菌群的Firmicutes、Fusobacteria、阿克曼氏菌（Akkermansia）豐富度明顯上調，且微生物操作分類單位（operational taxonomic units，OTUs）增加。增加的菌種能夠促進發酵過程中SCFAs的產生，進而改善糖尿病癥狀，且通過研究發現薯蕷粥能明顯調控T2DM大鼠胰島素水平及血糖水平，亦對薯蕷粥可能影響降血糖信號通路進行了分析。Deng Na等[29]探討了富含酚類物質的全谷青稞（whole grain highland barley，WGH）對db/db小鼠糖代謝、胰島素途徑和微小核糖核酸（miRNAs）表達的影響（圖2），研究結果表明，補充WGH可降低db/db小鼠的血糖、糖化血清蛋白、胰島素和炎性細胞因子水平。此外，WGH攝入使小鼠葡萄糖耐受不良和胰島素抵抗現象顯著改善。WGH治療組的肝臟葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6PC）和磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）活性以及G6PC、PEPCK和叉頭轉錄因子1（forkhead transcription factor 1，FOXO 1）的mRNA水平降低。此外，WGH通過上調己糖激酶和糖原合酶的活性以及糖原合酶激酶3β（phosphorylation of glycogen synthase kinase 3β，p-GSK3β）的磷酸化來促進肝糖原的貯存，同時下調p-GSK3β的mRNA水平。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）的表達、Akt的磷酸化以及IRS-1、PI3K和Akt的mRNA水平也受到WGH的上調。此外，WGH顯著上調了miRNA-26a和miRNA-451的表達，而降低了miRNA-126a和miRNA-29a的表達。這些結果表明，WGH通過調節IRS-1、PI3K及Akt途徑和相關miRNA，進一步調節G6PC、PEPCK和FOXO 1 mRNAs和p-GSK3β蛋白的表達，從而抑制肝糖異生，改善糖原合成和減輕胰島素抵抗，顯示出降糖作用。該研究的代謝通路與調控機制也為其他全谷物對糖尿病的調節機制研究提供了參考。Zhao Meng等[30]通過代謝組學的方法評價了全谷物燕麥（whole grain oats，WGO）對高脂飲食誘導的胰島素抵抗大鼠的干擾作用，研究結果表明，WGO可以調節體質量、血糖、血脂和炎癥反應，且可預防飲食引起的胰島素抵抗，該研究也對WGO干預大鼠的差異代謝產物及代謝通路進行了闡述，從分子代謝角度闡述了WGO調節血糖血脂的作用。全谷物中的生物活性物質對于疾病的調控作用已逐漸被人們認識與接受，但全谷物如何影響代謝通路及基因表達還未研究透徹，需要更多學者基于基因分析、代謝組學、蛋白質組學等方法，對全谷物調控各類疾病的分子機理進行更為明確的闡釋。

圖2 WGH在T2DM的潛在分子機制：IRS-1/PI3K/Akt途徑和相關的miRNA的表達[29]Fig. 2 Molecular mechanism underlying the regulatory effect of WGH on T2DM: IRS-1/PI3K/Akt pathway and related miRNA expression[29]

1.2 全谷物對肥胖癥的調節作用及分子機制研究

1.2.1 全谷物對肥胖癥的調節作用

肥胖已經成為世界范圍內嚴重的公共健康問題。全世界肥胖和超重人口（分別為5億和14億）龐大，且近年來一直在上升[31]。據估計，2030年肥胖人口將超過10億[32]。作為一種代謝障礙，肥胖與多種疾病密切相關，如慢性炎癥[33]、T2DM[34]、高血壓[35]、冠狀動脈疾病、心血管疾病和癌癥[36]。人體腸道微生物作為人體內最大、最復雜的生態系統，參與營養代謝和能量調節，從而調節宿主的整體健康狀況[37]。研究表明，人體腸道微生物菌群與肥胖的發生發展密切相關[38]。飲食是通過調節腸道微生物菌群影響宿主代謝的關鍵因素之一。同時，益生菌和益生元治療也可用于肥胖癥和幾種相關代謝紊亂的管理[39]。全谷物中有幾種可作為益生元的生物活性物質，如從蕎麥中提取的抗性淀粉、從燕麥和大麥中提取的β-葡聚糖、小米中的可溶性膳食纖維[40-42]。越來越多的研究表明，這些益生元可以通過調節腸道微生物菌群來改善腸道完整性和宿主代謝、預防肥胖、緩解慢性炎癥。Lie等[43]報告攝入粗糧纖維對預防肥胖和心臟代謝風險有積極作用。Zou Yucheng等[44]通過研究米糠添加對肥胖小鼠的調節作用發現，米糠的添加使體質量增加受到抑制，且改善了血脂異常現象。該研究還發現腸道菌群失調是由高脂飲食引起的，米糠的干預降低了Firmicutes/Bacteroidetes的比例，并改變了Akkermansia和Lachnospiraceae的豐度，從而防止肥胖。Lim等[45]研究表明GBR可通過控制大鼠體質量增加和降低食物攝入來改善脂質狀況，降低高脂飲食的肥胖大鼠脂肪組織質量來改善肥胖。GBR對肥胖的有益作用部分歸因于其高膳食纖維、維生素、礦物質和其他生物活性物質（如γ-氨基丁酸、γ-谷維素、植物甾醇、多酚等）的協同作用。Sara等[42]發現蕎麥可降低腸桿菌的相對豐度，并防止大鼠模型中出現脂肪誘導的葡萄糖耐量受損和炎癥。Tang Tian等[46]報道了無殼大麥β-葡聚糖與植物乳桿菌S58的組合可通過激活信號和調節腸道微生物菌群組成來減少所喂養小鼠的脂質積累。王勇等[6]通過Illumina NovaSeq高通量測序技術分析小米、燕麥、蕎麥對大鼠腸道微生物菌群的影響，發現攝入燕麥的大鼠腸道微生物菌群益生菌乳桿菌屬（Lactobacillus）和Akkermansia的豐富度顯著升高，蕎麥和小米干預使大鼠腸道菌群的Firmicutes豐度增加，疣微菌門（Verrucomicrobia）和Bacteroidetes豐度降低。對比攝入上述谷物后大鼠腸道代謝產物差異發現，燕麥和小米干預后的大鼠結腸內乙酸和總SCFAs含量顯著增加，小米干預使大鼠腸道中丙酸含量增加。上述研究表明，小米、燕麥、蕎麥均可對大鼠腸道菌群產生調節作用，而該調節作用的機制之一可能就是谷物干預促使發酵產生特定SCFAs的菌種在腸道中成為優勢菌種，進而使腸道微生物菌群的結構發生改變，從而對機體能量及脂質代謝產生影響。深入了解全谷物對肥胖的影響及影響機理很重要，研究者可通過動物模型來更好地解釋攝入體內的全谷物與機體肥胖特征及腸道微生物菌群之間的復雜相互作用，以更加全面地揭示全谷物對肥胖癥的調節機制。

1.2.2 全谷物對肥胖癥調節的分子機制

近年來，肥胖癥患者數量持續上升，且越來越趨向于青年化，因此，研究導致肥胖及其并發癥的機制對于新的治療和預防策略至關重要。付南燕等[47]通過全谷物中膳食纖維干預小鼠肥胖研究發現，攝入谷物膳食纖維的小鼠肝臟和血清中甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）含量及血清中天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）的活性均下降，腸道中優勢菌群與有益菌群的豐富度顯著提升，進而使SCFAs的含量提升，降低了膽固醇合成相關蛋白Cyp7a1的表達水平，促使肥胖癥狀的改善。Ji Yang等[48]測定了小鼠白細胞介素-1β（interleukin 1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和IL-6的相對表達量。觀察到高脂飲食（high-fat diet，HFD）顯著增加肝臟和脂肪組織中炎癥因子的水平，而添加混合雜糧對小鼠肝臟中IL-1β和IL-6的相對表達沒有影響，但顯著提高了肝臟中TNF-α的表達水平。此外，與HFD組相比，40%混合雜糧顯著降低肝臟中的IL-1β、TNF-α和IL-6水平，特別是在脂肪組織中，促炎細胞因子基因表達恢復到了正常水平。評估混合雜糧對HFD喂養小鼠脂質代謝的影響發現，HFD顯著提高了肝組織中的乙酰-CoA羧化酶1（acetyl-CoA carboxylase 1，ACACA 1）、脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FASN）和甾醇調節因子結合蛋白-1c（sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c）的表達水平。與HFD組相比，雜糧組可抑制ACACA 1、脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，FAS）和SREBP-1c的基因過表達。綜上所述，混合雜糧可以減輕全身炎癥和調節HFD喂養小鼠的脂肪合成相關基因的表達。基于OTUs加權均勻距離的主坐標分析，研究混合雜糧對HFD喂養小鼠的整體腸道微生物菌群的影響，結果發現，混合雜糧對HFD引起的腸道微生物區系組成變化有影響，混合雜糧可以調節腸道微生物菌群的整體結構，提高HFD喂養小鼠的群落豐富度和多樣性。Xia Xuejuan等[49]通過蛋白質印跡分析進一步證實，高劑量的全谷物青稞無殼大麥（whole-grain highland hull less barley，WHLB）顯著增強了腺苷酸活化蛋白激酶α、膽固醇7α-羥化酶、低密度脂蛋白受體、肝臟X受體和過氧化物酶體增殖物激活受體α的肝臟表達，并降低了3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase，HMGCR）的表達，WHLB主要通過抑制膽固醇合成、外周組織膽固醇蓄積、膽汁酸重吸收和刺激膽汁酸合成而表現出降膽固醇作用。Liu Jinxin等[50]研究玉米淀粉、糙米及全麥粉干預8周后的小鼠發現，有136種miRNA存在顯著差異，并提出循環miR-27a-3p可能是全麥飲食脂質代謝生物標志物的新候選物，其潛在的作用機制可能是通過結合HMGCR和FASN的表達調控元件3’UTR實現對脂質代謝的調節。Liu Jinxin等[50]還進行了熒光素酶分析，以驗證上述機制，結果表明miR-27a-3p模擬物轉染抑制了分別在HMGCR和FASN的3’-UTR中發現的攜帶miR-27a-3p調節元件的熒光素酶活性（圖3）。此研究為全谷物飲食對脂類代謝的影響提供了新的分子機制，也為肥胖癥的治療提供了新的治療靶點。

圖3 miR-27a-3p調節全谷物飲食脂質代謝的分子機制[50]Fig. 3 Molecular mechanism by which miR-27a-3p regulates lipid metabolism in whole grain diet[50]

1.3 全谷物對炎癥性腸病的調節作用及分子機制研究

1.3.1 全谷物對炎癥性腸病的調節作用

炎癥性腸病是一組病因尚未闡明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病[51]。炎癥性腸病與結直腸癌風險的增加直接相關，但是目前沒有有效的方法來治療，且長期使用傳統的免疫抑制劑進行炎癥性腸病治療可能會導致癌癥的發病率更高[52]。現下多數人不規律及不健康的飲食習慣，導致炎癥性腸病的發病率居高不下，長久的復發又導致多種其他病癥的產生。相比于藥物治療的副作用，從食物角度出發，預防及改善炎癥的治療方案及改善機制亟待研究，而全谷物對炎癥的調節作用已被廣泛研究[53]。全谷物當中的膳食纖維、抗性淀粉等功能性物質經微生物發酵產生的SCFAs主要為乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽，其中丙酸鹽與抑制膽固醇合成作用有關，而丁酸鹽有抑制炎癥的作用[54-55]。張伊等[56]通過對比精加工米粉、全谷物米粉、精加工面粉、全谷物面粉對高脂飲食干預大鼠的炎癥發生狀況統計研究發現，相比精加工制品，全谷物米粉與面粉均顯著降低了血清中促炎細胞因子IL-6和IL-1β的含量，該結果與前人研究[54]全谷物經腸道微生物菌群發酵產生SCFAs，進而抑制炎癥的作用結果相符，該研究也為全谷物食品的推廣提供了依據。Roager等[57]研究表明全谷物飲食降低了炎癥標記物的水平，且不影響腸道通透性，與精加工谷物飲食相比，全谷物飲食使血清中炎癥標記物C-反應蛋白水平降低，血清促炎細胞因子IL-6和IL-1β的濃度降低，而TNF-α的濃度保持不變，該研究還表明炎癥標記物的減少和腸道通透性標記物之間沒有關聯。Liu Wei等[58]分析食用藜麥顯著減輕了葡聚糖硫酸鈉（dextran sulfate sodium salt，DSS）誘導的結腸炎模型的臨床癥狀，表現為體質量減輕、疾病活動指數更低、結腸組織損傷更少以及炎癥狀態改善（血漿IL-6水平更低），特別是改善了腸道微生物菌群失調的癥狀，分析結果表明藜麥含有多種益生元成分，包括多糖和酚類化合物，可能是藜麥改善腸道微生物菌群的原因。

1.3.2 全谷物對炎癥性腸病調節的分子機制

UC是從直腸向近端延伸的不同程度的黏膜炎癥，炎癥部位通常與黏蛋白耗竭和上皮屏障完整性喪失有關[59]。雖然UC的完整病因尚未完全了解，但研究表明，宿主對腸道微生物菌群的免疫反應紊亂可能是該疾病進展的主要因素[60]。腸道微生物菌群通過影響管腔環境與宿主上皮細胞相互作用在宿主健康中發揮作用。微生物對健康的影響可以來源于膳食纖維的發酵、腸道運動和酸堿度的改變，以及對入侵病原體的保護和改善緊密連接的完整性[61]發揮作用。膳食纖維發酵產生的代謝物SCFAs，可影響基因表達、細胞分化，并在結腸上皮中具有抗炎活性[62]。反復發作的腸道炎癥會損害上皮屏障功能，從而使細菌和抗原從內腔進入體內。因此，抑制結腸細胞增殖、參與上皮細胞遷移和屏障恢復的蛋白質表達，如轉化生長因子β和三葉因子3，對于修復病變和保持上皮屏障完整性至關重要[63]。此外，Toll樣受體信號通路的干擾也會影響上皮細胞的增殖和凋亡[64]。這些觀察表明，使這些功能正常化的干預措施可以減輕結腸炎引起的損傷。全谷物膳食纖維和多酚可影響結腸微生物菌群的組成，影響腸道的代謝產物種類，進而抑制結腸細胞增殖，改善UC癥狀。混合全谷物和豆類，大量的生物活性物質保持不可消化狀態到達結腸，在腸道微生物菌群的作用下產生具有已知抗炎作用的SCFAs和酚類化合物，從而改善UC癥狀[65]。Luzardo等[66]研究評估了玉米-扁豆發酵纖維（fermented-nondigestible fraction of corn-bean chips，FNDFC）在RAW264.7巨噬細胞中的抗炎潛力。研究發現FNDFC經腸胃消化及腸道微生物菌群發酵作用產生了SCFAs（0.156～0.222 mmol/L），進而抑制炎癥標記物NO和H2O2的產生，顯著上調抗炎細胞因子干擾素誘導的T細胞α趨化因子（interferon-induced T cell α chemokines，I-TAC）、基質金屬蛋白酶組織抑制因子1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）等可以改善UC癥狀的因子表達，且產生血管抑制和保護因子以對抗血管及組織損傷，并改善炎癥性腸病。這些結果均證實了玉米、扁豆的抗炎癥潛力，但研究中表現出的抗炎癥作用與腸道微生物菌群間的關聯及相互影響還需進一步研究探討。Zhang Bowei等[67]研究小米對結腸炎的影響并確定相關機制，結果發現小米處理組小鼠IL-6和IL-17水平降低，且小米處理組抑制了信號傳導與轉錄激活因子-3及參與細胞增殖、存活的相關信號蛋白的磷酸化，而這些有益作用是通過腸道微生物消化發酵后的小米代謝產物（吲哚衍生物和SCFAs）激活腸道受體、芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AHR）和谷丙轉氨酶來介導的。此外，小米處理組增加了小鼠雙歧桿菌和擬桿菌的豐度。這項研究可以幫助研究人員開發更好的飲食模式，以用于改善炎癥性腸病和慢性萎縮性胃炎患者的腸炎癥狀，后期深入地研究其他全谷物對炎癥性腸病的有益影響及潛在的分子機制將有利于更多具有功能性的谷物被挖掘，用于控制干預治療炎癥性腸病。

1.4 全谷物對腸道癌變的調節作用及分子機制研究

1.4.1 全谷物對腸道癌變的調節作用

2019年全球新增結腸癌、直腸癌病例超過145 000 例，死亡人數超過51 000。世界癌癥研究基金會和美國癌癥研究所最新報道指出，含有膳食纖維的食物，尤其是全谷物，可以降低患結腸癌、直腸癌的風險。研究人員使用化學誘導的動物模型實驗研究表明，飲食中全谷物，如大麥、全麥和燕麥的攝入，可以降低結腸癌和直腸癌的風險[68-69]。最近，美國研究人員經過15 年跟蹤研究證實，來自全谷物的纖維，而不是來自其他來源的纖維在抑制癌變中起作用，特別是對于結腸癌和直腸癌[70]。Idehen等[71]研究發現全谷物大麥含有的多種植物化學物質（酚酸、類黃酮、木脂素等）具有很強的抗氧化和抗癌能力。Toden等[72]基于前人研究（攝入酪蛋白或含有高度可消化淀粉的大鼠結腸細胞DNA損傷水平增加及結腸黏液層變薄），利用高直鏈玉米淀粉（high amylose maize starch，HAMS）探討其對大鼠結腸細胞DNA損傷的調控作用，研究發現10%的HAMS即可抵抗大鼠結腸細胞DNA損傷，并顯著增加盲腸和糞便中的SCFAs含量，且糞便SCFAs含量隨飲食中HAMS含量的增加而增加，結腸細胞的DNA損傷與盲腸SCFAs含量負相關，尤與盲腸中丁酸含量的相關性最強，該結果亦可能是由于HAMS的攝入，極大地調整了大鼠腸道微生物菌群的改變，使促進HAMS發酵產生SCFAs的菌種豐富度增加，進而促使大鼠結腸細胞DNA損傷情況減輕。Rao等[73]檢測了有色大米和高粱的酚類提取物誘導大腸癌細胞SW480凋亡的能力，結果表明紅米、紫米和黑高粱這些有色谷物的提取物，顯著抑制SW480細胞凋亡，且有色大米和高粱等谷物提取物中的酚類化合物，可能是有色谷物抑制大腸癌細胞增殖的物質。Tayyem等[74]研究了食用精加工糧食及粗糧與人體患結直腸癌之間的關系，結果表明精加工谷物的食用與較高的結腸癌和直腸癌發生有直接聯系，而經粗加工碾碎后的小麥對機體表現出保護性趨勢。基于此研究，需要進一步探究精糧與結腸、直腸癌的發生及粗加工糧對機體保護的作用機理，明晰產生影響的機理后才能更有助于將全谷物概念應用于預防腸道癌變。

1.4.2 全谷物對腸道癌變調節的分子機制

攝入全谷物與腸道癌變的風險有密切的關系，但這種病變的分子調節機制尚待探索。在涉及全谷物保護作用的機制中，由膳食纖維介導的縮短糞便通過時間、稀釋和去除致癌物（尤其是雜環胺）、維持上皮細胞完整性和刺激細菌發酵SCFAs產生[75-76]等可能是其發揮保護作用的可能機制。Zhang Bowei等[67]研究結果表明，食用小米可以減輕小鼠結腸炎癥，降低氧化偶氮甲烷/DSS誘導的結腸炎相關性直腸癌的風險。這種調節作用是通過激活AHR和谷丙轉氨酶以及抑制谷丙轉氨酶的微生物代謝產物磷酸化來實現的。該研究為炎癥性腸病和早期結腸癌、直腸癌患者建立更好的飲食模式提供了有用的信息，但還需要進一步的研究來討論不同種類的谷物在動物模型和臨床試驗中對結腸癌、直腸癌進展的化學保護作用。Song Jiale等[77]研究了不同谷物混合樣品對偶氮甲烷和DSS誘發C57BL/6J小鼠大腸癌的化學預防作用，混合樣品主要由發酵糙米、糯米、高粱、薏米和黑豆按適當比例混合而成，其他的麥粒制劑含有5%桑黃和5%姜黃或10%桑黃或10%姜黃的大米，該研究表明結腸癌、直腸癌小鼠食用混合谷物能夠顯著增加結腸長度，降低結腸重量與長度之比，減少結腸腫瘤數量，且混合谷物能夠顯著抑制結腸腫瘤形成，并降低結直腸癌小鼠血清和結腸組織中各種細胞因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6和IFN-γ的水平。此外，混合谷物增加了腫瘤抑制蛋白p53和細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1A的mRNA表達，激活促凋亡caspase-3，并降低了結腸組織中誘導型一氧化氮合酶2、前列腺素內過氧化物合酶2和細胞周期蛋白D1的mRNA和蛋白的表達。全谷物酚類提取物具有潛在的抑癌特性，但抑制腫瘤生長的確切機制尚不清楚。一種可能的機制是誘導細胞凋亡。Rao等[73]研究表明有色谷物的酚類提取物的抗癌活性機制是通過對p53下游調節和對caspases-3、caspases-7的直接作用，然而，這只是一種可能的機制，全谷物酚提取物可能有不止一種誘導凋亡的途徑。還需進一步研究如全谷物活性成分對特定的促凋亡基因和抗凋亡基因、線粒體電位、細胞色素c表達和細胞周期的影響，確定凋亡途徑是內在的還是外在的，以闡明全谷物活性成分誘導凋亡的可能途徑與機制。此外，需要進行體內研究，以更好地了解全谷物對腸道腫瘤的調節作用及其與其他代謝物的相互作用對癌細胞的影響及影響機制。

2 結 語

未經精加工的全谷物富含多種營養物質，其中的膳食纖維、抗性淀粉、多糖、酚類等功能性物質經人體消化及腸道微生物菌群發酵利用后，對于人體常見疾病的改善及預防均有重要作用。綜合以上研究，全谷物對糖尿病、肥胖癥、炎癥性腸病及腸道癌變等病癥的調節及影響，使全谷物飲食在改善以上疾病病癥及人體腸道健康等方面成為可能。目前已知的多種全谷物的功能性成分對腸道微生物菌群組成和多樣性的影響及對某些基因表達水平的調控具有重要意義，被認為是調節人體疾病及腸道功能健康的有效方式。因此，全谷物可通過日常飲食來控制人體健康，從而避免藥物治療的副作用。全谷物參與腸道微生物菌群代謝及功能性物質與腸道微生物菌群間的相互作用機制尚未有明確的研究，且更多全谷物對于人體疾病的調控作用和其相關生物活性物質在人體內的功效活性研究尚未透徹，還需研究者在基因表達水平的調控及對蛋白質組學影響等方面對全谷物對疾病調節分子機制開展更深入的研究。未來，全谷物將在功能性食品開發、代謝疾病的預防、腸道微生物菌群的調控等方面發揮積極的主導作用。