膝骨關節炎的軟骨下骨改變

胡永召 阮志華 韓柄秋 徐通 趙騰飛 張義浦 張健 時紅

【摘 要】 膝骨關節炎的病理發展是以關節軟骨和軟骨下骨退變為主的過程，關節軟骨下骨在維持關節軟骨的正常結構和功能中發揮著重要作用。膝骨關節炎的發展過程中，在生物學及生物力學的作用下，軟骨下骨的重塑異常、血流動力學異常以及影像學上的骨髓水腫樣變等軟骨下骨病變，最終導致膝關節的退變。因此，從軟骨下骨的生理特性、重塑異常、分子機制、血流動力學異常以及骨髓水腫樣變等方面對軟骨下骨在膝骨關節炎中的改變及作用進行歸納總結，為膝骨關節炎的治療提供幫助。

【關鍵詞】 膝骨關節炎;軟骨下骨;骨重塑;血流動力學;骨髓水腫樣變

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種臨床常見的慢性關節疾病，病理發展過程以膝關節軟骨下骨和軟骨的退行性改變為主，是導致膝關節運動功能障礙和慢性致殘的主要疾病之一，也是中老年人的常見病和多發病，臨床表現主要以膝關節疼痛、腫脹、畸形，以及功能活動受限等為主[1]，嚴重影響中老年患者的生活質量，同時也給患者家庭和社會帶來巨大的經濟負擔[2]。流行病學調查顯示，我國KOA患者以60歲以上老年人為主（約占78.5%），疾病的整體發病率約為9.56%;近年來，隨著我國人口老齡化的發展，KOA的發病率呈明顯上升趨勢。

一直以來，對KOA的研究主要集中在關節軟骨的退變和磨損方面，對關節軟骨下骨的改變研究較少[3]。近年來，對KOA發病機制的研究越來越注重軟骨下骨的作用，軟骨下骨病變已成為KOA病理改變的重要標志[4]。軟骨下骨的病變、壞死、囊性變、塌陷等最終導致骨關節炎晚期的畸形，因此，KOA軟骨下骨病變如同關節軟骨磨損一樣占有同等重要的位置。

1 膝關節軟骨下骨的生理特性

膝關節的軟骨下骨包括軟骨下皮質骨和松質骨。軟骨下皮質骨與軟骨的鈣化軟骨層緊密相連，兩者以“梳齒狀”結構相互鉚合在一起，結合緊密，無法分離[5];軟骨下皮質骨直接承受來自軟骨的應力。位于軟骨下松質骨內的骨小梁交互排列，它們的分布和排列方向與關節軟骨下骨所承受的壓力和張力的方向相一致，在靠近骨干區域的骨小梁通常與骨長軸呈45°角交錯排列，而骨端區域的骨小梁接近90°與表層骨皮質交錯排列;這種排列方式利于將所承受的壓力變為均勻的分力，使作用于關節軟骨下骨表面任一點的力均勻地傳遞到其他部分[6]。該區域骨質內含有豐富的血管、神經及竇狀小管，而這些竇狀小管的末端與橫向排列的靜脈竇細小靜脈叢相互連通;在皮質終板的通路內，關節軟骨下骨內的小動脈、小靜脈、竇狀小管穿行其中，形成結構通路。同時，它們之間還存在轉化生長因子-β（TGF-β）/骨形態發生蛋白（BMP）信號通路、Wnt信號通路以及絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路等[7]。結構通路和信號通路共同把軟骨下骨髓腔和鈣化軟骨層連接起來，為深層軟骨組織提供營養，并將代謝產物運走，形成良好的新陳代謝[8]。

關節軟骨下骨和軟骨相互依賴、不可分割，構成一個功能復合單元[9]，兩者在KOA的進展中相互影響。關節軟骨下骨和軟骨所形成的功能單元[10]由非鈣化軟骨、潮線、鈣化軟骨、沉積線，以及軟骨下骨5部分組成，它們之間存在緊密的生物力學及生物化學交互作用，其中的任一結構發生變化都會影響其他結構的功能，這些功能單元在膝關節退變過程中發揮著重要作用[11]。軟骨下骨的彈性模量較關節軟骨的彈性模量低，因其數量相對較多，所以在緩沖關節震蕩中起主要的襯墊作用，從而避免了過度的應力對關節軟骨造成損傷。在生理狀態下膝關節軟骨能緩沖1%～3%的所受應力，并通過鈣化軟骨和潮線將剪切力轉換為張應力和壓應力，軟骨下骨吸收30%的所受應力[12]。在骨關節載荷傳導系統中，軟骨下骨就像鋪著地毯的地板一樣，需要錨定軟骨與下方骨質，使其緊密結合在一起，能夠吸收關節功能活動中的剪切應力和通過束狀排列的骨小梁結構傳導而來的垂直應力，避免深層軟骨的損傷。

因此，膝關節軟骨下骨不僅具有吸收關節應力，緩沖震蕩、支撐和維持關節形態的作用，還具有營養和保護深層軟骨的作用。

2 KOA中軟骨下骨重塑異常

生理條件下關節軟骨下骨的重塑是通過成骨細胞的成活性和破骨細胞的降解活性維持動態平衡的[13]。由于長期的應力載荷，造成關節軟骨磨損，同時軟骨下骨也由于長期異常應力的反復作用，打破了這一平衡狀態，造成關節軟骨下骨的重塑異常。骨的重塑異常改變了軟骨下骨的生物力學特征，降低了其吸收應力和保護關節軟骨的功能。軟骨下骨在KOA發生、發展過程中扮演著重要角色，其在KOA早期和晚期具有不同的病理改變，早期出現軟骨下骨骨質流失，而晚期則出現軟骨下骨骨質硬化、骨小梁和軟骨下骨板增厚[14]。JUNG等[15]提出，KOA早期軟骨吸收，破骨細胞活性提高，分泌大量鈣-磷酸鹽復合物，這些復合物進入軟骨層能夠促進軟骨細胞分泌基質金屬蛋白酶-3、基質金屬蛋白酶-13等分解代謝酶，引起軟骨的退變。許多研究也證實，KOA軟骨下骨重塑異常所導致的骨質硬化，骨密度增高，改變了軟骨下骨的生物學性能，損害了其保護關節軟骨的功能，勢必進一步加劇關節軟骨的退變[16]。

在KOA的進展過程中，過度的力學負荷導致軟骨、軟骨下骨以及軟骨與軟骨下骨之間的微損傷，出現微裂隙。鈣化軟骨層的微裂隙引起鈣鹽沉積于軟骨內，導致軟骨鈣化，透明軟骨減少，使軟骨退變加速。同時，軟骨下骨的骨重塑異常將加速骨轉換，導致骨基質的進一步破壞。LACOURT等[17]研究發現，微裂隙或微骨折造成的軟骨損傷多發生在軟骨下骨高壓力區域，與外側平臺相比，膝關節內側平臺的微裂隙數量更多。

在微損傷發生之后，隨著微裂隙出現打破了生理情況下成骨細胞和破骨細胞在時間和空間上維持的動態平衡[18]。軟骨下皮質骨和松質骨的結構功能通過細胞介導過程啟動軟骨下骨的重塑，重塑周期由靜止骨面活化和破骨細胞介導的骨重吸收開始，骨吸收過程之后是由于成骨細胞介導的骨生成階段。在骨吸收階段礦物質沉積相對減少，骨的彈性系數降低，容易發生變形。在骨生成階段，引起礦物質沉積過多，骨的彈性系數增加，更耐變形。研究認為，軟骨下骨和間充質干細胞中破骨細胞活性增加導致的骨重塑在骨關節炎軟骨退變的起始和進展中起重要作用[19-20]。

骨的重塑異常導致軟骨下骨硬度不均，改變了軟骨下骨的應力承受能力[21]。相應也引起軟骨承受應力的不均衡，當軟骨下骨硬化時，緩沖震蕩作用下降，傳導至關節軟骨上的沖擊力也相應地增加，導致關節軟骨退變加速。也有學者認為，軟骨下骨病變先于軟骨退變，并進一步加速軟骨退變[22]。軟骨下骨的彈性不及關節軟骨，所以軟骨下骨較關節軟骨更容易受到應力影響。當關節受到反復的積累性損傷時，軟骨下骨就會出現微裂隙，產生微骨折。骨折愈合使軟骨下骨質變硬，密度增高、不均，甚至有骨囊腫的產生。在軟骨和軟骨下骨之間形成陡然的硬度梯變，就像將地毯一樣的軟骨鋪在了軟硬不一、高低不平的地板上一樣，使得反作用于關節軟骨上的應力增加，最終導致軟骨退變。馬海濤等[23]研究發現，晚期KOA患者軟骨退行性改變明顯，軟骨下骨的骨小梁結構發生了顯著的變化，骨小梁的體積分數、厚度以及數目也顯著增加，而骨小梁之間的距離縮小，同時，認為軟骨下骨在KOA的發生和發展中起重要的作用。王前源等[24]研究認為，關節軟骨下骨微結構的改變，造成關節軟骨下骨生物力學性能的降低，不僅導致其緩沖機械負荷和保護軟骨的功能下降，而且加重了KOA的發展。

因此，隨著KOA的進展，臨床上會出現脛骨軟骨下骨皮質終板裸露、關節面硬化，骨贅形成，且其下方的松質骨骨密度減低，甚至出現囊性變、關節畸形等現象[25]。

3 KOA中軟骨下骨損傷的分子機制

膝關節軟骨下骨結構改變導致KOA的主要原因是關節生物力學特性改變，除此之外，膝關節軟骨下骨與軟骨之間信號通路的分子機制研究也日益成為熱點。

從細胞學和組織學水平來看，KOA主要是成骨細胞和破骨細胞之間的代謝平衡問題，兩者的變化可引起骨量和骨微結構的改變，同時他們可產生多種細胞因子和前列腺素、白三烯等炎性因子，從而加速關節軟骨的退變[26]。從分子生物學角度看，Wnt信號通路、TGF-β/BMP信號通路、MAPK信號通路參與調節關節內軟骨下骨和軟骨的生長發育和代謝，在維持關節的穩態中發揮重要作用。

Wnt信號通路是以果蠅無翅基因Wingless和小鼠同源基因INT-1命名的。Wnt信號通路參與軟骨內骨化、關節形成、骨骼生長和修復的過程[27]。在KOA的病理進程中，Wnt通路活性的改變可影響軟骨下骨生長板破骨細胞的活性，從而導致軟骨下骨硬化或關節邊緣骨贅形成[28]。

在KOA中由于異常的應力負荷造成TGF-β在軟骨下骨中表達增加，誘導分化成骨細胞，從而調節骨重建的過程;但是，破骨細胞的骨吸收與TGF-β誘導的成骨細胞分化在時間和空間上不一致，導致軟骨下骨重建異常，從而加速軟骨退變，促進KOA的進展[29]。BMP不僅是有效的成骨刺激因子，還能夠在體內外調節成骨細胞和破骨細胞的活性。因此，其在軟骨下骨重建中的重要作用不可忽視[30]。

MAPK是一組在所有真核生物都存在的絲/蘇氨酸激酶，它能將細胞外信號轉至細胞核，從而調控細胞的增生、分化及凋亡等過程[31]。MAPK信號通路影響正常軟骨細胞的形成、增殖、分化過程，同時還能調控成骨和破骨細胞分化，影響軟骨下骨重塑[32]。

不同信號通路之間存在互通、交叉，共同促進了KOA的發展[33]。

4 KOA中軟骨下骨血流動力學異常

過度的力學負荷導致的細微骨折可引起關節軟骨下骨塌陷，導致關節內的滑液流至鄰近的骨髓間隙，形成軟骨下骨的囊性改變[34]。同時，也造成靜脈回流障礙，嚴重的靜脈回流障礙可產生廣泛骨髓水腫樣變，使容積相對固定的骨髓腔內壓力升高，壓迫骨內微血管，致使軟骨下骨骨內微循環障礙，血供逐漸減少，甚至中斷，導致骨細胞因缺血凋亡或變性壞死、膠原纖維解聚、蛋白多糖分解、軟骨下骨破壞，軟骨下骨內組織蛋白酶和基質金屬蛋白酶等降解酶以彌散的方式逐漸侵蝕軟骨組織，加速了軟骨的退變。同時，骨內壓力增高，刺激骨髓內的痛覺感受器產生疼痛，最終導致KOA的發生[35]。同時，軟骨下骨內血管由于異常應力導致的微骨折而延伸至鈣化軟骨層，并最終穿過潮線進入無血管的軟骨，伴隨血管生成的感覺神經也進入關節軟骨導致疼痛產生[36]。

另外，骨內壓升高后造成骨內微循環障礙，引起軟骨下骨質缺血，骨小梁受損，以及隨后針對損傷的修復過程，骨小梁在修復重塑過程中引起骨質硬化，增加了軟骨承受的應力，加劇了軟骨的退變;同時，硬化的軟骨下骨還會造成關節面形態的改變，影響軟骨與骨的順應性和負重時關節面的接觸面積[37]，同樣也會加重軟骨的磨損，造成KOA的發生。

5 KOA中軟骨下骨的骨髓水腫樣變

在膝關節MRI影像檢查中，KOA軟骨下骨的灶狀損傷呈多樣性改變[38]，骨髓水腫樣變是其中之一。KOA患者軟骨下骨髓水腫樣變的MRI定義：在MRI圖像上T1WI序列表現為低信號、T2WI序列表現為高信號，T2WI脂肪抑制序列是軟骨下骨出現不規則、邊界欠清晰的異常高信號區域[39]。骨髓水腫樣病變是一種以骨基質水腫、纖維組織增生、炎性細胞浸潤為主要表現的病理過程，其形成機制主要是骨內毛細血管通透性增加，細胞外液外滲，以及病變組織血管灌注過多等。

KOA骨髓水腫樣變主要是由于膝關節軟骨下骨受到異常應力，導致松質骨細微骨折的發生[40]，骨內循環障礙，毛細血管通透性增加，骨髓內細胞外液積聚，又稱局灶性應力性骨挫傷[41]。受累骨髓中細胞外液的聚積，導致骨內壓力的增加。由于關節軟骨內沒有血管、神經，因此單純的關節軟骨磨損不會引起疼痛，而關節周圍的滑膜和軟骨下骨含有豐富血管、神經。其中骨內壓升高[正常壓力為20～30 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）]刺激關節內痛覺感受器，刺激骨和骨髓中的痛覺神經纖維，進而產生疼痛。患者骨髓水腫樣變面積越大，骨髓內壓力越高，疼痛癥狀就更加嚴重[42]。因此，骨髓水腫樣變也是造成KOA疼痛的主要原因之一。而降低骨內壓則能減輕患者的疼痛[43]。在KOA中，骨髓水腫樣變導致的疼痛特點是負重時疼痛，夜間或輕或重的膝部不適感，以及關節的冷痛感，同時伴有局部叩擊痛。骨髓水腫樣變的程度與疼痛度呈正相關，即疼痛越重，骨髓水腫越嚴重。可以通過減輕骨髓水腫來緩解疼痛，且疼痛的改善常與骨髓水腫的消退相平行[44]。

6 小 結

綜上所述，關節軟骨下骨與軟骨兩者之間結構上緊密相連，功能上相互影響，軟骨下骨的病變加重關節軟骨的病理改變，加速KOA的病程進展[45]。KOA作為骨科臨床常見病、多發病，其病理機制復雜。對膝關節軟骨下骨的結構、功能及其在骨關節炎發病機制中的作用進行深入研究，通過對軟骨下骨的干預，達到緩解疼痛，改善關節運動功能，減緩疾病進展之目的。

參考文獻

[1] 胡永召，徐通，阮志華，等.骨髓水腫區減壓聯合臭氧治療膝骨關節炎31例臨床觀察[J].風濕病與關節炎，2020，9（6）：17-20.

[2] 曹曦，馮洋，路通，等.膝骨關節炎軟骨損傷及組織工程修復[J].中國老年學雜志，2018，38（5）：2271-2274.

[3] 閆沛春，陳長興，陳劍，等.透骨消痛膠囊對膝骨關節炎大鼠軟骨下骨Wnt/β-catenin信號通路的影響[J].風濕病與關節炎，2020，9（3）：6-11.

[4] 譚向前，劉學勇.軟骨下骨在骨關節炎自然病程中作用的研究進展[J].臨床與病理雜志，2018，38（1）：182-186.

[5] 陳凱寧，農明善，葉青，等.鈣化軟骨層硬度變化對骨軟骨結構應力影像的有限元分析[J].中國組織工程研究，2019，23（12）：1881-1886.

[6] 許云騰，許麗梅，李慧，等.從筋骨的力學特性探討膝關節軟骨-軟骨下骨穩態失衡的生物力學機制[J].風濕病與關節炎，2019，8（12）：43-45，57.

[7] 鐘京諭，姚偉武.骨關節炎中軟骨及軟骨下骨間信號交流[J].國際骨科雜志，2019，40（4）：207-210，214.

[8] 葉臻，李民，陳定家.骨關節炎軟骨下骨的微結構改變[J].中國骨質疏松雜志，2016，22（5）：624-627.

[9] 袁雪凌，孟昊業，王永成，等.膝關節原發性骨關節炎軟骨-軟骨下骨復合單元改變的實驗研究[J].中國矯形外科雜志，2014，22（9）：819-825.

[10] 許婷，陳志剛，覃漢俊，等.軟骨下骨局部抑制Th17細胞介導的骨吸收對骨關節炎發病及進展作用的實驗研究[J].中華骨與關節外科雜志，2019，12（12）：988-993.

[11] 汪聽亞，裘敏蕾，樊天佑.軟骨下骨在骨關節炎發病機制中的研究進展[J].中國骨與關節雜志，2016，5（2）：149-153.

[12] 李家樂，姚運峰.骨性關節炎軟骨下骨的研究進展[J].中國骨與關節損傷雜志，2020，35（6）：670-672.

[13] 易新，周青，李波.軟骨下骨在骨關節炎中的病理改變及其機制[J].中國醫科大學學報，2018，47（3）：275-277，281.

[14] 劉靜，孫智路，周君，等.機械應力失衡對大鼠軟骨及軟骨下骨的影響[J].風濕病與關節炎，2019，8（6）：5-8，16.

[15] JUNG YK，HAN MS，PARK HR，et al.Calcium-phosphate complex increased during subchondral bone remodeling affects earlystage osteoarthritis[J].Sci Rep，2018，8（1）：487-498.

[16] 肖壯，唐濤，孫先潤，等.骨關節炎治療藥物的研究進展[J].中國藥房，2016，27（35）：5037-5040.

[17] LACOURT M，GAO C，LI A，et al.Relationship between cartilage and subchondral bone lesions in repetitive impact trauma-induced equine osteoarthritis[J].Osteo arthritis Cartilage，2012，20（6）：572-583.

[18] 趙晉，張立智，閆振宇.骨性關節炎中軟骨和軟骨下骨微結構病變的研究進展[J].中華實驗外科雜志，2017，34（2）：355-358.

[19] 高哲，李心樂，李杰，等.Salubrinal通過調節破骨細胞發育改善骨關節炎脛骨平臺不均勻沉降[J].天津醫藥，2018，46（4）：356-362.

[20] STUPINA TA，STEPANOV MA，TEPLEN'KII MP.Role of subchondral bone in the restoration of articular cartilage[J].Bull Exp Biol Med，2015，158（6）：820-823.

[21] ASHRAF S，CHA BH，KIM JS，et al.Regulation of senescence associated signaling mechanisms in chondrocytes for cartilage tissue regeneration[J].Ostcoarthritis Cartilage，2016，24（2）：196-205.

[22] CHENG T，ZHANG L，FU X，et al.The pltential trotective effects of calcitonin involved in coordinating chondrocyte response，extracellular matrix，and subchondral trabecular bone in experimental osteoarthritis[J].Connect Tissue Res，2013，54（2）：139-146.

[23] 馬海濤，王維山，董金波，等.膝關節骨性關節炎軟骨退變與軟骨下骨形態學改變的相關性研究[J].醫學研究，2015，44（7）：121-124.

[24] 王前源，劉水濤，衛小春，等.軟骨下骨在骨性關節炎進程中的作用[J].中國醫學前沿雜志（電子版），2017，9（2）：53-57.

[25] 安尼瓦爾·愛賽特，迪里木拉提·巴吾冬.絕經后女性膝關節骨性關節炎與脛骨軟骨下骨骨密度的相關性研究[J].中國骨質疏松雜志，2018，24（7）：918-921.

[26] YU DG，NIE SB，LIU FX，et al.Dynamic alterations in microarchitiecture，mineralization and mechanical property of subchondral bone inj rat medial meniscal tear model of osteoarthritis[J].Chin Med J（Engl），2015，128（21）：2879-2886.

[27] LORIES RJ，CORR M，LANE NE.To Wnt or not to Wnt：the bone and joint health dilemma[J].Nat Rev Rheumatol，2013，9（6）：328-339.

[28] WANG B，JIN H，SHU B，et al.Chondrocytes-specific expression of osteoprotegerin modulates osteoclast formation in metaphyseal bone[J].Sci Rep，2015，5（1）：13667.

[29] CRANE JI，GAO X.Bone marrow mesenchymal stem sells and TGF-beta signaling in bone remodeling[J].J Clin Invest，2014，124（2）：466-472.

[30] 趙晉，閆振宇，張立智.骨性關節炎軟骨和軟骨下骨之間信號通路[J].中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志，2016，9（2）：193-198.

[31] GAO SC，YIN HB，LIU HX，et al.Research progress an MAPK signal pathway in the pathogenesis of osteoarthritis[J].Zhongguo Gu Shang，2014，27（5）：441-444.

[32] SHARMA AR，JAGGA S，LEE SS，et al.Interplay between cartilage and aubchondral bone contributing to pathogenesis of osteoarthritis[J].Int J Mol Sci，2013，14（10）：19805-19830.

[33] ZHANG Y，PIZZUTE T，PEI M.A review of crosstalk between MAPK and Wnt signal and its impact on cartilage regeneration[J].Cell Tissue Res，2014，358（3）：633-649.

[34] 陸錦煒，陳曦，葉陳毅，等.骨性關節炎中的軟骨下骨囊腫：軟骨下骨異常重建[J].中國組織工程研究，2019，23（32）：5209-5215.

[35] 馮媛媛，羅亞萍，師靜，等.膝骨關節炎患者關節疼痛與軟骨下骨髓水腫的相關性研究[J].現代生物學進展，2018，18（6）：1155-1158，1196.

[36] 任鵬玲，牛海軍，宮赫，等.老齡關節軟骨和軟骨下骨的變化及相互作用機制研究進展[J].醫用生物力學，2020，35（2）：253-258.

[37] 李宏宇，安洪，梁斌，等.骨水泥阻塞骨干髓腔后遠側骨干骨密度的變化[J].中國臨床康復，2005，9（46）：48-50.

[38] 張玉祥，劉曉寧.膝關節骨性關節炎軟骨下骨病理損傷MRI表現分析[J].外科研究與新技術，2015，4（2）：99-102.

[39] 肖忠林，安丙辰，鄭潔皎.膝關節骨性關節炎軟骨下骨髓水腫MRI評分[J].中國骨與關節損傷雜志，2020，35（10）：1117-1120.

[40] 覃瀅，肖運平，黃民順，等.MRI在膝關節軟骨下骨不全骨折診斷中的價值[J].實用骨科雜志，2020，26（7）：662-665.

[41] 王晶，崔建嶺，趙建，等.膝關節軟骨下BMLs與軟骨下骨承受應力改變關系的研究[J].中國臨床醫學影像雜志，2018，29（11）：818-821.

[42] 鄧凱文，劉金龍，陳恒安，等.膝骨關節炎患者關節冷痛感與軟骨下骨髓水腫的關聯性分析[J].中國骨傷，2021，34（2）：165-169.

[43] JR FPC，BARRACK RL.Core decompression and conservative treatment for avascular necrosis of the femoral head：a Meta-analysis[J].Am J Orthop，2000，29（3）：187-194.

[44] 苗貴強，高立華，臧學慧，等.骨髓水腫與膝骨關節炎疼痛程度的相關性分析[J].中華骨與關節外科雜志，2018，11（8）：606-608，613.

[45] ADEBAYO OO，KO FC，WAN PT，et al.Role of subchondral bone properties and changes in development of load-induced osteoarthritis in mice[J].Osteoarthritis Cartilage，2017，25（12）：2108-2118.

收稿日期：2022-02-23;修回日期：2022-04-11