中藥復方治療痛風作用機制的研究進展

申晨 郭錦晨

【摘 要】 痛風多是由大量飲酒、過食高嘌呤、飲食不節、家族遺傳和地域環境等原因引起的難治性疾病，其臨床表現多為關節及軟組織的紅腫熱痛，痛風的發病機制與高尿酸血癥形成和尿酸鹽過飽和結晶析出產生急性痛風性關節炎有關。總結中藥復方治療痛風的作用機制，主要涉及促進尿酸排泄、抑制尿酸生成、影響炎性介質的表達、調節基因的表達、改善機體自我調節能力等方面。

【關鍵詞】 痛風;高尿酸血癥;中藥復方;作用機制;研究進展;綜述

痛風（gout）是單鈉尿酸鹽濃度升高而結晶析出導致的一種慢性晶體性炎性關節炎[1-2]。臨床表現多為關節的紅腫熱痛、高尿酸血癥、痛風石和關節畸形等。我國痛風患病率為0.03%～10.47%[2]，其中成年男性的患病率高于成年女性[3]。痛風造成的高血壓病、糖尿病和冠心病3種常見合并癥，對患者的生活影響很大，增加了致死率[2]。因此，應當重視痛風的治療。

痛風的發病機制主要與高尿酸血癥形成和尿酸鹽過飽和結晶析出產生急性痛風性關節炎有關。高尿酸血癥多由尿酸生成增多、排泄減少以及易感基因引起。其中人體的尿酸主要來源于自身核苷酸的分解代謝。尿酸生成過多常見于高嘌呤飲食和自身核苷酸的大量分解，尿酸的產生與機體內黃嘌呤氧化酶產生的催化作用有著密切的關系;尿酸的主要代謝器官是腎臟，其對尿酸的重吸收作用主要源于腎小管，腎小管上皮細胞膜的陰離子通道表達和功能障礙都會影響尿酸的排泄[4]。尿酸在人體以鈉鹽的形式存在，鈉鹽隨著循環在關節和軟組織等處沉積析出形成結晶，所產生的尿酸鈉鹽結晶通過激活Toll樣受體、吞噬細胞、炎性物質等途徑以致痛風炎癥[5]。

痛風屬中醫學“痹證”范疇，由風、寒、濕、熱等外邪侵襲人體和正氣不足或勞倦過度等內因而致。外邪阻滯經絡，濕阻日久化熱，注于關節，氣血運行不暢發而為痹證。本病初起為實證，久而為虛實夾雜，本虛標實。治療痛風的中藥復方多在促進尿酸排泄、抑制尿酸生成、影響炎性介質的表達、調節基因的表達、改善機體自我調節能力等方面發揮作用。筆者就近年來中藥復方治療痛風的作用機制進行綜述，為中藥治療痛風提供方向和依據。

1 抗炎鎮痛作用

1.1 通過影響炎性介質的表達抗炎 炎癥級聯放大效應[6]的產生多與大量炎癥因子表達、成熟和分泌等活動產生的作用有關，包括Caspase-1、白細胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎因子由核轉錄因子-κB（NF-κB）通路和IL-1信號通路被IL-1β與其受體結合后激活而大量產生。研究表明，炎癥體在受到單鈉尿酸鹽的刺激后，TNF-α、IL-1β、Caspase-1、IL-6、IL-8等促炎因子會進行表達、成熟等活動，分泌到局部后，導致局部關節軟組織炎癥。因此，通過影響炎性介質的表達是中藥復方治療痛風的重要機制。

IL-1β前體是由以Toll樣受體參與形成的無活性促炎因子;而NALP3炎性體主要負責對前體IL-1β的剪切及激活，使其成為有活性的IL-1β。李娟娥等[7]研究發現，息痛散治療痛風與抑制NALP3炎性體的激活關系密切，該方能顯著改善關節軟組織的炎癥以緩解關節腫脹感，但對于急性期的關節破壞改善不明顯，實驗存在不足。殷貝等[8]發現，宣痹湯可降低血尿酸及抑制炎癥反應，其作用機制可能是減少促炎因子分泌，調控炎癥信號通道。祁芹等[9]通過實驗發現，萆薢總皂苷在治療急性痛風性關節炎方面有適度地鎮痛與保護關節軟組織的優勢，這可能與其抑制關節組織中的前列腺素E2、IL-1β和IL-18的生成和分泌有關。葉琳琳[10]研究表明，利濕化瘀通絡組方可以減弱NLRP3炎性體的活化狀態，顯著抑制IL-18 mRNA和IL-1β的轉錄及合成，進而抑制其他炎癥介質的釋放，從而達到抗炎鎮痛作用。王海波等[11]研究發現，劉延慶經驗方（生薏苡仁、衛矛、土茯苓、徐長卿）治療痛風性關節炎的作用機制可能與抑制IL-2、TNF-α和IL-1β等促炎因子相關，從而抑制炎癥損傷和介導對痛風性關節炎的治療作用;該復方不僅可顯著降低血尿酸，且抗炎免疫作用明顯。鄧劍平[12]研究證實，虎貞痛風方在TNF-α、IL-1β、IL-6、環氧合酶-2等炎癥因子的表達方面有著顯著的抑制作用，從而達到抗炎鎮痛的目的。

1.2 通過調節基因的表達抗炎 NF-κB是一種在機體免疫應答、細胞增殖、炎癥反應等過程中起關鍵性作用，調控多種基因表達，廣泛存在于真核細胞的核轉錄因子。劉濤[13]研究表明，薏仁木瓜化濁湯可以使高尿酸血癥患者尿酸水平顯著下降，作用機制主要是通過增加腎臟組織中三磷酸腺苷結合盒G超家族成員2（ABCG2）mRNA和尿酸鹽轉運體（UAT）mRNA的轉錄和合成，降低有機陰離子轉運體4（OAT4）mRNA和尿酸鹽轉運蛋白1（URAT1）mRNA的表達量，減少血液中IL-6、TNF-α的含量，起到抗炎和降尿酸作用。葉玉珍[14]研究表明，桂皮醛與虎杖苷溫清配伍組的降尿酸機制與增加有機陰離子轉運體1（OAT1）的轉錄和合成，以及降低人葡萄糖易化轉運蛋白9（GLUT9）和URAT1的基因表達量有一定關系;除此之外，夜間給予溫清配伍組實驗動物的BMAL1和CLOCK的表達量明顯減少，表明與其肝臟時鐘基因關系密切，該實驗運用了因時制宜的中醫理論。韓潔茹等[15]實驗發現，資生腎氣丸中藥復方可以減少血清NF-κB及增加谷胱甘肽和谷胱甘肽過氧化物酶的數量，從根本上下調炎性因子的表達，從而起到對痛風的防治作用。張琛[16]證明二丁顆粒在分子水平上增加OAT1蛋白和減少GLUT9蛋白的表達水平以減少痛風中尿酸的累積。張燕[17]研究發現，四妙丸治療痛風性關節炎的作用機制可能與改變機體DNA的翻譯和RNA的轉錄以調控NOD樣受體等信號通路關系密切。

1.3 通過改善機體自我調節能力抗炎 武鵬[18]通過實驗發現，復方土茯苓可通過調節機體的供能物質如葡萄糖、膽固醇和脂類的代謝過程顯著減少血尿酸，并起到保護腎臟的作用，相對西藥來說較為安全。李君霞[19]發現，芪茯化濁方主要是通過提高腎小球濾過率和增加血肌酐的清除率減少血尿酸，降低痛風的發病率。然而實驗多針對“濁瘀”型痛風，研究證型較為單一。范為民[20]研究表明，通痹七物方可調節線粒體的自我吞噬能力以影響NLRP3炎性小體的活化，從而減輕痛風軟組織中的病理損傷。沈嘉艷[21]實驗表明，益腎健脾泄濁湯降低血尿酸水平的作用機制可能與影響活化氧的產生有關，進而改善功能，減少腎損傷。冉云等[22]通過對尿素氮的檢測發現，通痹降濁湯可明顯降低其血清含量，其作用機制可能與提高腎小球濾過率有關，以此降低血清尿酸水平。當歸拈痛湯加減和益腎活血方都可保護腎臟，減輕腎臟的病理損害以起到痛風防治作用[23-24]。曾翠瓊[25]實驗表明，葫蘆茶除濕解毒湯的作用機制是使機體的體液平衡得到適度調節，使血液循環的速度加快，有效清除人體內積聚的殘留物質，保證機體免疫力，防止感染。姜德友等[26]發現，補腎利濕法是通過降低血清中基質金屬蛋白酶-7（MMP-7）的水平治療痛風性關節炎，抑制炎癥反應;其中MMP-7主要由腺上皮細胞及巨噬細胞等分泌，其間質炎癥反應的發生主要是通過參與機體的免疫系統，快速釋放TNF。

2 降尿酸作用

2.1 抑制尿酸形成 王春亮[27]通過實驗發現，忍冬藤痛風顆粒能明顯降低模型大鼠血尿酸、肝臟黃嘌呤氧化酶活性和踝關節軟組織中IL-1β、TNF-α、MMP-3、LP-PLA2水平，并能誘導HSP70 mRNA的高表達。韓慧璞等[28]研究發現，茵連痛風顆粒的組成成分可以直接與黃嘌呤氧化酶（XOD）相結合從而使其受到抑制，繼而減少尿酸的生成以抗痛風。該實驗由于分離提純單體難度大，故僅從有效部位層面上進行研究。孫兆姝等[29]研究發現，二妙丸能促進血液中尿酸鹽的溶解，并減少尿酸鈉鹽結晶析出，且使尿酸氧化酶減少，有降低血尿酸抗痛風的效果。何雪媛[30]發現，清熱利濕方也可降低血尿酸水平。溫少逸[31]研究表明，五苓痛風丸治療痛風有一定雙向機制作用，可以降低血尿酸在機體內的含量，主要是加快尿酸在機體的代謝和減少尿酸生成。王淳等[32]實驗研究發現，消石利尿化瘀法可降低高尿酸血癥大鼠血尿酸，可能是與加快尿酸在機體代謝和抑制尿酸生成等作用機制有關。通過減弱XOD活性，促進UAT、OAT的分泌發揮作用，該復方還有一定的保護腎臟功能。

2.2 促進尿酸排泄 柯志鵬等[33]研究發現，芪桂痛風片中含有較多的黃酮類化合物，而黃酮類化合物可以通過抑制黃嘌呤氧化酶活性，促進尿酸排泄，防治高尿酸血癥及痛風性關節炎。芪桂痛風片不僅在降低尿酸方面具有較好的治療作用，還具有抗炎、鎮痛及調節免疫的作用;同時，芪桂痛風片還有明顯的抗炎、免疫抑制、解熱鎮痛、祛風除濕、活血化瘀、修復關節等藥理作用。林彤等[34]研究發現，四妙散可以增強腎臟排泄尿酸的能力，并起到保護腎小球，降低痛風性關節中炎性物質的作用。吳燕升等[35]研究表明，矢志方可以加快尿酸在機體的排泄，以達到降低血尿酸的目的，還可延緩腎小管間質纖維化以發揮對腎臟的保護作用。孟博文[36]探究發現，健脾泄濁法（如萆薢總皂苷）可以影響乳酸桿菌和雙歧桿菌等腸道菌群，進而促進尿酸在腸道分解、排泄，降低血尿酸水平。邵一丹[37]研究表明，苓仙降酸顆粒可以增加實驗動物的尿酸代謝，并減少腎臟中尿酸鹽的結晶析出，有一定保護腎功能的作用。黃聰等[38]通過動物模型實驗發現，桂枝芍藥知母湯可有效治療痛風，主要是促進尿酸排泄以降低體內血尿酸的含量，還具有保護腎臟的作用。李建等[39]發現，平胃散合桂枝芍藥知母湯可通過改善濕困脾胃證促進尿酸排泄，降低體內血尿酸的水平，達到治療目的。

3 小 結

近年來，中藥復方治療痛風的作用機制多從促進尿酸排泄、抑制尿酸生成、影響炎性介質的表達、調節基因的表達、改善機體自我調節能力等方面發揮作用，其中抗炎是中藥復方治療痛風的主要作用機制。在治療痛風方面，西藥存在許多不良反應，如別嘌呤的應用易形成耐藥性及病情反復等[40]。相較于西藥，中藥復方更易于被大眾接受，有些中藥復方還可起到保護腎臟和肝臟的作用。然而，對中藥復方作用機制的了解和探討還不夠深入，部分實驗研究人員在制作動物模型時，證型研究相對單一，多有重復實驗，導致中藥復方治療痛風作用機制研究方向較為單一。除此之外，由于中藥的組成成分復雜，有的中藥復方無法做到提純單體，這些中藥成分之間是協同作用還是拮抗作用尚不明確。今后，需要研究者多探究提高藥物的安全性和療效，將研制出經濟實惠、攜帶方便、療效顯著、易于被大眾接受的中藥劑型作為第一要務，把中藥多靶點治療的優勢展現出來。

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收稿日期：2022-03-02;修回日期：2022-04-11