中藥注射劑再評價研究進展

吳紅根 陳玉茹 朱永波 李元祥 仇萍 李正 李文龍

基金項目：天津市科技計劃項目（20ZYJDJC00090）資助。

作者簡介：吳紅根（1995-），女，漢族，碩士研究生，研究方向為中藥注射劑再評價相關技術研究。E-mail：1518579842@qq.com

通信作者：李文龍（1980-），男，漢族，副研究員、博士生導師，研究方向為中藥質量控制和制藥過程分析技術研究。E-mail：wshlwl@tjutcm.edu.cn

【摘要】中藥注射劑作為一種新型中藥劑型，為我國醫療水平的進步貢獻了重要的力量。但由于中藥注射劑發展歷史比較短，且早期國家監管措施不夠完善，種種原因導致中藥注射劑的質量參差不齊，在臨床上出現了一系列的不良反應，中藥注射劑的安全性問題受到了質疑，引發了社會的關注。為提高中藥注射劑的質量，國家食品藥品監督管理局提出了中藥注射劑再評價工作方案。目前，中藥注射劑再評價工作正在開展之中，文章擬從中藥注射劑存在的問題對再評價工作的必要性進行分析，并從安全性、有效性、物質基礎、作用機理、相關法規政策等5個方面對目前再評價工作的研究進展進行闡述。

【關鍵詞】中藥注射劑;再評價;安全性;有效性;監管法規

【中圖分類號】R283【文獻標志碼】A【文章編號】1007-8517（2022）11-0041-05

ResearchProgressofRe-evaluationofTraditionalChineseMedicineInjection

WUHonggen1CHENYuru1ZHUYongbo2LIYuanxiang3QIUPing2LIZheng1LIWenlong1，2*

1.CollegeofPharmaceuticalEngineeringofTraditionalChineseMedicine，

TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine，Tianjin301617，China;

2.HunanZhengqinPharmaceuticalGroupCo.，Ltd，Huaihua418000，China;

3.CollegeofChemistryandMaterialsEngineering，HuaihuaUniversity，Huaihua418000，China

Abstract：AsanewdosageformofTraditionalChineseMedicine（TCM），TCMinjectionhasplayedanimportantroleintheadvancementofChinasmedicallevel.However，thedevelopmenthistoryofTCMinjectionisrelativelyshort，andtheearlynationalregulatorymeasuresarenotprofessionalenough.VariousreasonshaveledtounevenqualitylevelsofTCMinjections，andaseriesofadversereactionshavereportedintheclinic.ThesafetyofTCMinjectionshasbeenchallengedandtriggeredattentiontosociety.InordertoimprovethequalityofTCMinjections，theStateFoodandDrugAdministration（SFDA）proposedarevaluationworkplan.Atpresent，therevaluationofTCMinjectionsisinfullswing.ThisarticlewillexplaintheimportanceofrevaluationworkfromsomeexistingproblemsofTCMinjections.andfromthefiveaspectsofsafety，effectiveness，materialbasis，mechanismofaction，andrelevantlaws，theresearchprogressoftherevaluationworkwasdescribed.

Keywords：TCMInjection;Revaluation;Safety;Effectiveness;RegulatoryRegulations

中藥注射劑是指在中醫理論指導下，采用現代科學技術和方法，從單味中藥或復方中藥中提取有效物質制成的無菌溶液、乳狀液、混懸液或臨用前配成液體的無菌粉末、濃溶液等注入人體的制劑[1]。中藥注射劑劑型的出現改善了中藥用藥不方便的缺點，從1941年第1支中藥注射劑柴胡注射液問世以來，我國陸陸續續研發上市了134種中藥注射劑（查詢于國家藥品監督管理局網站）。然而，隨著注射劑的興起，其隨之而來的問題也逐漸顯現出來，同藥異源，同藥異廠，同藥異工藝問題的存在使得中藥注射劑質量參差不齊，中藥注射劑發揮的臨床療效達不到預期效果。與中藥的傳統劑型相比，中藥注射劑具有起效快、針對性強、無首過效應等特點，在臨床應用中占有重要比例，但其風險也高于其他劑型。注射劑的質量問題以及臨床的不合理應用導致過敏反應時有發生，且大多數中藥注射劑產生過敏反應的機制尚不明確，讓一些患者對中藥注射劑產生了抗拒心理。針對這一現象，本文對中藥注射劑存在的問題進行了分析，并對中藥注射劑再評價的研究進展進行了綜述。

1中藥注射劑存在的問題

1.1質量問題中藥注射劑曾在保障人民群眾的健康需求中發揮了較大的作用，隨著需求增加，以及利益驅使，各公司紛紛研制、上市各種中藥注射劑，但當時的中國醫療水平以及藥品上市標準較低，遺留下許多歷史問題，難以形成統一的標準。目前能查詢到的有國家局批準文號的中藥注射劑有940余個，而總品種為134種，兩組數據對比說明一種中藥注射劑可能同時有多家公司在生產，而不同廠家生產的標準不一定相同，這意味著無法保證同一種中藥注射劑的質量水平一致。研究[2-6]表明，不同廠家或者相同廠家不同批次生產的中藥注射劑的質量存在較大差異，如銀杏葉提取物注射液、清開靈注射液、茵梔黃注射液、雙黃連注射液、苦碟子注射液等，物質基礎或成分含量不同都會造成中藥注射劑的質量差異。保證藥品質量是治病的前提，中藥注射劑應盡快形成統一規范的標準，提高產品的一致性。

1.2用藥合理性中藥注射劑最顯著的特點是其化學組成復雜，因此在臨床上的應用需要更為慎重，為避免中藥注射劑因非生產質量問題產生不良反應，中藥與中藥、西藥以及其它藥物等的聯用需要有臨床研究數據的支持才可以進行，此外，溶媒的選擇也至關重要，醫生應根據患者的身體情況合理地選擇溶媒，比如大部分的中藥注射劑都可以用葡萄糖做溶媒，但是該溶媒不適用于糖尿病患者。有些醫院在選擇中藥注射劑治療時存在許多不合理使用情況，包括療程不當、用法用量不合適、適應癥不合適、聯合用藥不合理、溶媒使用不恰當等現象[7]。胡曼曼等[8]在分析三甲綜合醫院腫瘤住院患者中藥注射劑的使用現狀中發現該院抗腫瘤類中藥注射劑艾迪注射液的使用未按說明書規定采用間隔用藥，存在明顯的濫用傾向。寧波等[9]在分析喜炎平注射液在某院兒科住院患者中的使用情況時發現存在不合理使用情況等，諸如此類的中藥注射劑不合理使用情況還有很多。可以通過各項研究來保證注射劑的質量，但是難以做到完全控制各種不合理的用藥方式，因此，要想中藥注射劑更好地服務于人民群眾，必須要嚴格規范合理用藥，堅決杜絕濫用現象。

1.3不良反應不良反應是藥物在正常用法用量情況下，在治療過程中發生的與治療目的無關的有害反應，而不良反應多發則一直是中藥注射劑備受爭議的點。高菁等[10]對山西省2006年上半年上報的不良反應案例分析發現，在1199例藥品不良反應報告中，由中（成）藥引起的不良反應有222例，其中中藥注射劑引起的不良反應高達168例，占比75.68%。王春曉等[11]收集了某三甲醫院2015年至2017年159例中成藥的不良反應案例，經整理分析發現有122例不良反應案例是由中藥注射劑引發的，占比76.73%。多項統計[12-15]表明，在中藥治療的不良反應案例中，中藥注射劑通常占有較高的比例。輕度不良反應可能不會對人體產生太大的傷害，但有些重度不良反應可能危及生命，中藥的物質組成復雜，目前大部分中藥注射劑引起過敏反應的物質基礎還未知，準確找到引起過敏反應的化學成分以及如何避免不良反應的發生，這是當下亟需解決的問題。

2中藥注射劑再評價研究進展

2.1安全性研究中藥的化學成分復雜且不完全明確，中藥注射劑作為一種直接注入體內的劑型，其安全風險更大，不良反應時有發生，在當前形勢之下，中藥注射劑的安全性問題難免受到質疑。從2006年魚腥草注射液事件之后，國家藥品監督管理局及時的暫停了一些具有嚴重不良反應注射劑品種的使用，同時也采取了一系列的管理方法，包括公開發布了說明書修訂公告，在2007年《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》中規定了改變給藥途徑需進行安全性研究，2009年發布了《關于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知》，并在同年提出了資料報送要求、基本技術要求和質量控制要點等，國家高度重視中藥注射劑的安全性問題。各項數據顯示，中藥注射劑在嚴格的管理管控之下，其安全性確實得到了較高的提升，根據《國家藥品不良反應監測年度報告》近4年（2016-2019）的統計顯示，中藥注射劑的不良反應事件在中藥中占的比例呈下降趨勢，具體數據如圖1所示。中藥注射劑的安全性一直在提高，這離不開國家的重視，當然，也需要各企業的配合，鄭蕊等[16]搜集了146份，涉及99家企業的中藥注射劑，并對這些中藥注射劑的說明書進行了安全性信息報告，調查分析報告顯示這些說明書中列出的“不良反應”及“注意事項”下標注“尚不明確”字樣的約占15%左右，“禁忌”報告中標注著“尚不明確”字樣的接近30%，對于特殊人群用藥信息，標注“尚不明確”或“未進行該項相關研究”的高達50%以上。說明書對于臨床用藥具有很強的指導意義，同樣直接影響到用藥效果，為減少不良反應的發生，中藥注射劑還需在完善說明書方面不斷改進。

2.2有效性研究中藥注射劑是經過歷史驗證并得到認可的一種中藥新劑型，它能存在并被廣泛使用必然是因其有效。中藥注射劑經過七十多年的發展，現如今已經擁有134個品種，疾病診療范圍廣，對心腦血管疾病、呼吸系統疾病、惡性腫瘤等疾病均有突出的療效[17-19]。于丹丹團隊[20-22]采用Meta分析燈盞花素注射劑，發現該注射液在急性腦梗死、糖尿病性腎病、不穩定型心絞痛方面的疾病治療中，無論是單用還是與其它藥物聯用，都比常規的治療方法療效更佳。曹禮慧等[23]對康艾、香菇多糖、參芪扶正、復方苦參4種常用中藥注射劑聯合化療、放療或手術等治療非小細胞肺癌、胃癌及腸癌的有效性進行了循證藥學評價，發現這4種中藥注射劑對不同的腫瘤均具有不同的療效。天津中醫藥大學循證醫學中心張俊華團隊創建了中醫藥臨床證據數據庫系統（EVDS），該數據庫目前已經收錄了包括中藥注射劑在內的7萬多例RCT數據的提取和質量評價，其中的中藥臨床有效性證據庫收錄了中英文發表的中醫藥隨機對照試驗、系統評價/Meta分析，為中藥注射劑的臨床有效性評價提供了參考依據。

2.3物質基礎研究中藥藥效成分多樣且復雜，是物質基礎研究的難點，由于注射劑特殊的用藥方式，其物質基礎研究更為重要。明確中藥注射劑中的物質基礎，才能更好地指導臨床安全用藥。通過物質基礎研究結合一些特殊的評價方法可對藥物產生不良反應的相關致毒成分進行定位，侯磊等[24]對柴胡水煎液中致肝毒性的相關成分進行了探尋，首先利用譜毒相關的灰色關聯分析，初步鎖定了肝毒性的物質基礎群，然后通過毒理數據庫預測中藥的化學成分，構建柴胡水煎液致肝毒性的作用網絡，推測出了柴胡水煎液致肝毒性的相關成分。痰熱清注射液具有清熱、解毒、化痰的作用，對心血管類疾病也有很好的療效，英姿等[25]采用急性心肌梗死小鼠模型，觀察痰熱清對小鼠心肌梗死后心肌細胞凋亡及信號通路的影響，發現調節心梗小鼠心肌組織中HMGB1/TLR4/NF-kB信號通路的物質是痰熱清注射液中的化學成分黃芩苷。丹參川芎嗪注射液臨床主要用于治療閉塞性腦血管疾病，但其治療心腦血管疾病的藥效物質尚未見報道，金楷鈺等[26]采用神經細胞氧糖剝奪/復氧損傷（oxygen-glucosedeprivation/reoxygenation，OGD/R）模型，從注射液、組分、成分3個層面，對丹參川芎嗪注射液抗腦缺血缺氧損傷的作用及其藥效物質基礎進行了研究。物質基礎研究是中藥質量保證的前提，目前較為流行的物質基礎研究方法有基于目標成分敲除/敲入技術[27]，該方法是從藥物提取物中分離得到目標成分以及不含目標成分的陰性樣品，然后將目標成分以不同的比例加入到陰性樣品中，比較幾個樣品之間的療效，這種方法可明確的辨別出藥物中的每個成分在整體中發揮的作用，并能很好地指導臨床用藥的用量。

2.4作用機理研究2017年中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》中，提到了中藥注射劑再評價的作用機理研究，完善的作用機理研究能對臨床用藥起到良好的指導作用。作用機理，顧名思義就是解釋藥物對病癥發揮作用的原理，通過文獻檢索發現只有個別中藥注射劑品種進行了作用機制研究，如柴胡注射液[28]、血必清注射液[29]、丹紅注射液[30]、葛根素注射液[31]、生脈注射液[32]、復方苦參注射液[33]等，中藥注射劑有134個品種，從報道的文獻來看，未進行作用機制研究的品種占大多數，中藥注射劑作用機制研究的范圍較窄且不夠深入，仍有待努力。

3相關法規及監管政策

中藥注射劑的質量良莠不齊，這一現狀的發生與中藥注射劑監管力度直接相關，早期中藥注射劑的審批門檻低，許多藥品沒有經過完善的臨床研究就投入使用，成為漏網之魚，不同品種、不同品牌的中藥注射劑大量涌入市場，這在當時雖然解決了市場用藥需求，給病人帶來福音，但是隨之而來的質量問題也日漸暴露。為提高中藥注射劑的質量，1993年衛生部即出臺了《中藥注射劑研制指導原則（試行）》[34]，從研發環境、制劑處方、以及制備工藝等多個方面提出了要求和指導，促使研制工作進一步規范化、科學化、標準化。針對頻繁出現的中藥注射劑不良反應現象，2008年，國家食品藥品監督管理總局發布了《針對進一步加強中藥注射劑生產和臨床使用管理的通知》，隨后在2009年發布了《關于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知》，并在2010年出臺了《關于印發中藥注射劑安全性再評價生產工藝評價等7個技術指導原則的通知》，涉及生產工藝、質量控制、非臨床研究、臨床研究、風險效益、風險管理計劃以及企業對中藥注射劑風險控制能力。隨著相關法律文件的提出，中藥注射劑的質量得到了提升，臨床不良反應的控制也卓見成效。

4結論

中藥注射劑是現代中醫藥創新的成果，劑量準確，見效快，在中醫治療中占據不可替代的地位。中藥注射劑因不良反應等原因曾一度引起爭議，但是隨著再評價工作的啟動，中藥注射劑相關的研究持續深化，不良反應事件也有所減少。在本次全球爆發的新型冠狀病毒肺炎疫情期間，中藥注射劑發揮了重要作用，其中喜炎平注射液、血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液、醒腦靜注射液、參附注射液、參麥注射液以及生脈注射液等8個品種的中藥注射劑品種被《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》收載[35]，這意味著臨床專家對中藥注射劑療效的肯定，也是中藥注射劑再評價工作意義的體現。在再評價工作原則的指導下，目前較多的中藥注射劑生產企業積極響應，并開展了相應的工作，相信隨著再評價工作的啟動，在國家食品藥品監督管理局的統一布局和大力推進之下，中藥注射劑會在臨床上發揮更好的療效，并得到更高的認可。

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（收稿日期：2021-11-11編輯：劉斌）