丙種球蛋白無反應型川崎病的臨床特點及治療探析

曾雪 銀曉芳

【摘要】目的：探討分析丙種球蛋白無反應型川崎病的臨床特點、影響因素及治療。方法：納入2019年1月至2022年1月源于院內收治川崎病患者110例，首次丙種球蛋白大劑量治療后有效患者為敏感組85例，無反應患者為無反應組25例，對兩組一般資料、臨床表現及后續治療進行探討分析。結果：主要臨床表現為結膜充血、口腔黏膜改變、皮疹、頸部淋巴結腫大、四肢末端改變；無反應組皮疹、頸部淋巴結腫大發生率，高于敏感組（P<0.05）；兩組丙種球蛋白（IVIG）首治時間、白細胞計數（WBC）、血小板計數（PLT）、血紅蛋白、中性粒細胞比例、C反應蛋白、紅細胞沉降率、丙氨酸轉氨酶對比，存在統計學差異（P<0.05）；Logistic多因素結果，PLT、WBC是丙種球蛋白無反應型川崎病危險因素（P<0.05）；無反應組25例追加丙種球蛋白，其中18例患者追加1次同劑量丙種球蛋白（2.g/kg）者退熱，7例患者在追加1次大劑量丙種球蛋白（2.g/kg）基礎上加用糖皮質激素退熱。所有患者均同時使用阿司匹林治療。結論：丙種球蛋白無反應型川崎病臨床皮疹、頸部淋巴結腫大發生率較高，PLT、WBC是丙種球蛋白無反應型川崎病危險因素，患者確診時一旦出現PLT、WBC異常，應警惕無反應型發生。追加治療中激素可使用，效果明顯。

【關鍵詞】丙種球蛋白無反應型川崎病；頸部淋巴結腫大；糖皮質激素；血小板計數；白細胞計數

【中圖分類號】R729.【文獻標識碼】A.【文章編號】2096-5249（2022）21-0064-04

川崎病（KD）是一種以全身血管炎為主，病因不明的急性發熱性出疹性疾病，5歲以下的孩子好發，它的基本病理變化是全身的非特異性血管炎，以小血管尤其是冠狀動脈為主，可形成冠狀動脈瘤，造成血栓性梗塞、狹窄甚至心肌梗[1]。川崎病是小兒后天獲得性心臟病的重要病因。川崎病患者若不接受任何治療，其冠脈損害的概率高達20%～25%。在發病初期（10天以內），給予丙種球蛋白（IVIG），是目前公認的一種治療KD的有效措施[2]。此法不但能快速退熱，還能有效降低冠狀動脈損害的發生率。據相關文獻報道，IVIG的使用可降低KD患者相關并發癥發生率至5%～6%。更有文獻報道，10%左右的患兒對IVIG使用無反應，IVIG首次給藥36小時，部分患兒仍然有持續的發熱或再次出現發熱，稱為IVIG無反應型川崎病[3]。國外文獻報道目前存在10%左右的無反應型KD，但是目前國內尚無大規模的文獻報道，對風險因素缺乏系統性的分析[4]。本次研究，主要針對丙種球蛋白無反應型川崎病的臨床特點、影響因素及治療進行調查和研究。詳細內容見下文。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2019年1月至2022年1月本院收治川崎病患者110例，以首次丙種球蛋白治療是否有效進行分組。敏感組85例患者，男性65例，女性20例，月齡（24.25±2.15）個月；無反應組25例，男性17例，女性8例，月齡（24.33±2.09）個月；對比研究前獲得患者基線信息無差異（P>0.05）。患者的簽署研究同意書。

納入標準：所有患者均符合川崎病的診斷標準；在我院完成本次治療；年齡在18歲以下。

排除標準：嚴重肝腎疾病；心肺疾病；過敏反應；中途退出治療。

1.2 研究方法

110例患兒根據IVIG 2 g/kg使用1次治療后視治療效果進行研究分組：（1）在治療后48小時內，如果溫度低于38 ℃，則被歸為敏感組；（2）48 h后，如果體溫仍然在38 ℃以上，或給藥后2～7天后再次發熱，并符合至少一項KD診斷標準者，則被歸為無反應組。

研究方 法：分析總結了兩組兒童的一般情況、第一次注射丙種球蛋白的時間、白細胞計數（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板計數（PLT）、C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）、丙氨酸轉氨酶（ALT） 和中性粒細胞比例等實驗室指標。針對后續治療方案追加效果進行追蹤分析。

1.3 觀察指標

KD診斷標準：以《兒科學》教科書第9版、美國心臟協會（AHA）2017年川崎病診斷標準[5]。

IVIG無反應型川崎病診斷標準：發病初期（10 d）接受IVIG 2 g/kg治療，并在48 h后體溫>38 ℃ ，或給藥后2～7天后再次發熱，并符合至少一項KD診斷標準者[6]。

1.4 統計學分析

本次選擇統計學軟件SPSS 22.0作為數據處理工具。計數資料表示為[n（%）]，檢驗為χ2計算；計量資料表示為（x—±s），檢驗為t計算；多因素分析采取Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床表現對比

主要臨床表現為結膜充血、口腔黏膜改變、皮疹、頸部淋巴結腫大、四肢末端改變；無反應組皮疹、頸部淋巴結腫大發生率高于敏感組（P<0.05），見表1。

2.2 兩組單因素分析

兩組IVIG首治時間、WBC、PLT、Hb、中性粒細胞比例、CRP、ESR、ALB對比，存在統計學差異（P<0.05），見表2。

2.3 丙種球蛋白無反應型川崎病危險因素多因素分析

Logistic多因素結果，PLT、WBC是丙種球蛋白無反應型川崎病危險因素（P<0.05）。于多因素Logistics回歸模型中錄入單因素分析當中P<0.05的變量進行賦值，表3為賦值結果，見表3、4。

2.4 丙種球蛋白無反應型川崎病再治療

無反應組25例追加丙種球蛋白，18例患者追加1次同劑量丙種球蛋白（2 g/kg）者退熱，7例患者在追加1次大劑量丙種球蛋白（2 g/kg）基礎上加用糖皮質激素者退熱。所有患者均同時使用阿司匹林治療。

3 討論

KD是一種以血管炎為主的疾病，對心血管系統的損傷最大，可造成冠狀動脈病變，造成缺血性心臟病，甚至有生命危險。KD在急性期的治療中，以控制炎癥為主，并預防其對冠狀動脈的損傷[7]。KD的發病原因尚不明確，診斷主要依靠臨床表現，但其缺乏特異性，且多為常見癥狀，需與麻疹、傳染性單核細胞增多癥、猩紅熱、葡萄球菌燙傷樣皮膚綜合征等多種病癥相鑒別[8]。如果沒有得到及時的診斷和處理，可能會增加冠狀動脈病變的概率。為降低冠狀動脈病變的發生率，及早進行治療是非常必要的[9]。若能從早期常規檢查中發現 IVIG無反應性 KD，則可以更有針對性的選擇治療方案。

靜脈給予大劑量丙種球蛋白，可顯著減少川崎病的并發癥，改善患者的臨床癥狀，降低冠狀動脈的損害。其作用機理尚不清楚，主要作用是通過阻斷自身抗體、抑制淋巴細胞及增殖、調控 Fc受體的表達、功能、抑制補體[10-11]；其次，丙種球蛋白有調節炎癥細胞因子生成和免疫抑制的功能；T細胞和 B細胞激活和分解的作用也是同樣的。另外，還有一些研究表明，丙種球蛋白對 KD兒童氧化應激有一定的抑制作用[12]。但在少數情況下，第一次治療的結果并不理想，分析其原因：（1）在川崎病的發生中，有許多途徑參與了炎癥反應，而丙種球蛋白僅能抑制一些主要的傳導途徑[13]。（2）兒童體內的免疫功能細胞激活，體內產生大量的炎癥細胞，而丙種球蛋白含量則相對低。（3）川崎病的個體效應細胞 Fc段發育不夠成熟，丙種球蛋白對川崎病的療效不能完全發揮[14]。

研究中，主要臨床表現為結膜充血、口腔黏膜改變、皮疹、頸部淋巴結腫大、四肢末端改變；無反應組皮疹、頸部淋巴結腫大發生率，高于敏感組（P<0.05）；及早發現丙種球蛋白無反應型KD，并及時進行治療，可以降低對兒童的損害。臨床報道丙種球蛋白無反應型KD患兒臨床表現中，頸部淋巴結腫大患兒發生率顯著較高，而本研究中所得結果與此較為一致。丙種球蛋白無反應型川崎病的臨床特征與以往文獻報道的差別很大，有待于更多的更進一步的研究[15]。在疾病和危重的診斷中，及早發現疾病和危險因子是非常重要的。已有文獻報道，糖皮質激素可用于兒童 KD，并能有效地控制其全身癥狀，而對經濟狀況較差的病人，亦可采用糖皮質激素，但應及早應用，以促進其良好的療效。同時研究中因素分析結果，兩組IVIG首治時間、WBC、PLT、Hb、中性粒細胞比例、CRP、ESR、ALB對比，存在統計學差異（P<0.05）；Logistic多因素結果，PLT、WBC是丙種球蛋白無反應型川崎病危險因素（P<0.05）；結果表明，PLT、WBC有可能是丙種球蛋白無反應型川崎病的危險因子。

丙種球蛋白無反應型KD的治療可以采用丙種球蛋白、糖皮質激素等藥物。研究之中，無反應組25例追加丙種球蛋白，18例患者追加1次同劑量丙種球蛋白（2 g/kg）者退熱，7例患者在追加1次大劑量丙種球蛋白（2 g/kg）基礎上加用糖皮質激素者退熱。所有患者均同時使用阿司匹林治療。KD患者血漿中單核細胞趨化素1及 TNF含量的降低是糖皮質激素治療 KD的重要因素。已有的文獻報告表明，糖皮質激素對人體溫度的調節效果更好。另外，使用糖皮質激素與2次IVIG對冠狀動脈病變的防治效果沒有差別[16]。許多學者和專家建議追加丙種球蛋白，但仍然有少部分兒童在接受第二次注射后仍然沒有任何效果，此時可以與糖皮質激素結合。糖皮質激素可以通過直接作用于細胞膜糖皮質激素受體，從而使細胞膜穩定，抑制受體激活，從而阻止炎癥因子的產生，但同時也會破壞成纖維細胞，阻礙血管的修復，從而使血小板聚集，從而促進血栓的生成[17]。對于糖皮質激素目前還沒有明確的應用和劑量，但需要聯合應用抗凝劑和抗血小板藥物。

綜上所述，丙種球蛋白無反應型川崎病臨床皮疹、頸部淋巴結腫大發生率較高，PLT、WBC是丙種球蛋白無反應型川崎病危險因素，川崎病患者確診時一旦出現PLT、WBC明顯異常，應警惕無反應型KD的發生。追加治療中激素可使用，效果明顯。

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