阿爾茨海默病：醫藥界的“天坑”

解一章

阿爾茨海默病患者

不久前，一場經過16年才被戳破的學術造假騙局，引發了科學界的大地震。

這就是《科學》雜志7月下旬以《學術界污點》為名，發表一篇歷時6個月的重磅調查報告，指稱美國明尼蘇達大學神經學家西爾萬·萊斯內（Sylvain Lesné）發表的20余篇論文存在學術不端行為。

其中最令人關注的，是一篇在2006年發表于《自然》雜志上的開創性論文：《大腦中特定的β淀粉樣蛋白會損害記憶力》。這篇論文宣稱發現了一種之前未知的β淀粉樣蛋白亞型“Aβ*56”，這是“在阿爾茨海默病研究領域，在腦組織中發現的首個被證明會導致記憶障礙的物質”。

論文發表后，一度掀起淀粉樣蛋白假說的研究熱潮。迄今為止，這篇奠基性論文被引用了近2300次，是2006年后該領域引用數量第五高的研究，重要性可見一斑。

但在此次調查中，《科學》雜志邀請了獨立的圖像分析師和頂尖的阿爾茨海默病研究人員進行嚴密分析，認定該篇論文中的圖片存在拼湊問題。此消息一出，震撼了整個阿爾茨海默病研究領域。

阿爾茨海默病，這個為大眾所熟知的“老年癡呆癥”，在被發現116年來始終披著一層神秘的面紗，帶給病患及家屬無盡的痛苦。而此番學術造假風波，更是為該病的研究前景抹上了悲觀色彩。

疾病研究被帶入歧途

此次風波的焦點Aβ*56，曾被《自然》雜志視為阿爾茨海默病的“頭號嫌疑人”，足見其被發現時帶給世人的振奮。萊斯內是該篇開創性論文的第一作者，通訊作者是他的導師—著名神經科學家、明尼蘇達大學教授凱倫·阿什（Karen Ashe）。

2006年，萊斯內與團隊成員在阿什教授課題組的小鼠模型中，發現了一種可以溶解在體液中的未知β淀粉樣蛋白亞型，并將其命名為Aβ*56。在論文中，他們成功將Aβ*56分離出來，并注射到幼鼠體內，結果發現，這些小鼠無法回憶過去已經學過的簡單信息，記憶能力出現了嚴重缺陷。

萊斯內認為，Aβ*56或是致使年輕的實驗鼠癡呆的關鍵物質，并以此來論證Aβ是阿爾茨海默病的致病原因。這篇論文的研究成果，為主流病因假說“β-淀粉樣蛋白級聯假說”提供了有力支撐，被學術界廣泛引用。

這一發現也對當時阿爾茨海默病研究領域的方向產生了一定影響。據統計，自2006年到2021年，美國國立衛生研究院（NIH）對于“淀粉樣蛋白、寡聚體以及阿爾茨海默病”研究的經費從幾乎為零，驟然增加到了近3億美元。僅本年度，NIH在涉及淀粉樣蛋白的項目上就花費了約16億美元，約占阿爾茨海默病總資金的一半。

許多人悲觀地認為，萊斯內虛假的研究結果誤導了16年來阿爾茨海默病的研究。

美國明尼蘇達大學神經學家西爾萬·萊斯內

“這一重大疾病的研發可能被帶入了歧途。”《科學》雜志在調查報告中沉重地說。6個月的調查，指向了一種不堪的可能：由于部分實驗結果不符合預期，論文作者可能對數據或圖片進行了修改，以達到實驗結果符合假設的目的。這樣的情況，在萊斯內多達20篇論文中均有出現。

目前，《自然》雜志已對這篇論文做了特別標注，標明此事正在調查中，并建議讀者對結論保持謹慎。而萊斯內本人也正在接受明尼蘇達大學的調查。

在《科學》雜志發聲之前，圍繞著Aβ*56的爭議便一直存在。因為在萊斯內的實驗團隊之外，其他嘗試尋找Aβ*56的實驗室都無法對其實現成功分離。

部分科學家認為，這些寡聚體非常不穩定，很難被純化出來。哈佛大學一位阿爾茨海默病專家更是直言，在混有曾被冰凍并被處理過的大腦樣本中，想要分離出細胞內和細胞外的可溶性寡聚體，從生物化學上看是不可能的。

曾與萊斯內合作的法國卡昂大學的細胞生物學家Denis Vivien發聲稱，他在一篇涉及Aβ的論文最后的修改階段，發現萊斯內提供的圖像頗為可疑，所以在發表前撤回了該論文。

學術造假風波發生后，許多人悲觀地認為，萊斯內虛假的研究結果誤導了16年來阿爾茨海默病的研究。《科學》雜志指出，該論文面世后，成百個靶向β淀粉樣蛋白的臨床試驗先后啟動，而研究阿爾茨海默病其他病理的科學家則得不到足夠的研究經費。

此次造假事件的“吹哨人”，美國范德堡大學的神經科學家馬修·施拉格

目前全球約有5500萬癡呆癥患者，其中60%～70%為阿爾茨海默病患者。

一次做空的意外發現

頗有趣味的是，此次學術造假的揭露并非由于學術界的自糾或者官方科研機構的審查，而是源自一次由商業利益驅動的做空行為。

這次造假事件的“吹哨人”，是美國范德堡大學的神經科學家馬修·施拉格（Matthew Schrag）。一直專注于研究阿爾茨海默病的他，此前還因為公開批評一款獲批上市的該病藥物而獲得關注。

2021年8月，這位年輕科學家接到了一份工作邀約。對方是兩名神經學家，同時也是做空交易者。他們想要通過做空一家醫藥公司的股票來獲利。

這家醫藥公司聲稱，自己的藥物能夠通過修復一種蛋白質來改善人的認知能力，這種蛋白質能夠阻斷大腦中的β淀粉樣蛋白沉積。做空機構懷疑這家醫藥公司研究數據的真實性，于是邀請施拉格這位專業人士參與調查，并給予1.8萬美元的酬金。

原本只是調查目標公司，當時的施拉格絕對想不到，自己抽絲剝繭，竟然摸查出那篇開創性論文的貓膩。利用自身的專業知識，施拉格先是調查起目標藥物的相關公開圖像信息，并研究其背后的科學依據，來進行論證調查。

經過4個月的調查，施拉格在數十篇期刊論文中，都發現了篡改或重復的圖像以及可疑的數據。追根溯源后，他意外發現萊斯內為第一作者或通訊作者的多篇論文中，都包含了多張經過篡改的圖像，就連其奠基之作也十分可疑。

最終，他認定萊斯內有20余篇論文都涉嫌造假，其中10篇與Aβ*56有關。2022年年初，施拉格向美國國立衛生研究院以及《自然》等多家雜志、科研機構，匯報了自己的發現。

同樣收到造假揭露的《科學》雜志頗為重視，為此邀請了多位專業人士對相關論文和圖片進行了審慎研究，發現有些圖片可能是進行正常處理時的失真，但有一些圖片則無法用失真來解釋，最大的可能就是經過了某種程度的修改。《科學》雜志認為，施拉格的結論“令人信服且合理”，并發表了這次令舉世嘩然的調查。

阿爾茨海默病如同腦海中的可怕“橡皮擦”

作為阿爾茨海默病研究領域的知名“打假斗士”，施拉格始終堅持：“你能通過欺騙來發表一篇論文，你能通過欺騙來獲得一個學位，你能通過欺騙來拿到一項資助，但你不能通過欺騙來治愈一種疾病。”

困在迷霧里的疾病

關于本次學術造假風波的影響，輿論涌現了相當悲觀的情緒，認為萊斯內團隊精心編造的謊言耽誤了全球阿爾茨海默病致病機理的研究。但許多研究者也表示，此次造假事件或許并不如想象中的影響深刻。

目前，除了Aβ級聯假說，較為主流的致病機制假說還有膽堿能假說、tau蛋白異常磷酸化假說、神經炎癥假說等，許多假說都有相應的藥物研發。

但無論如何，這樣的學術丑聞不可避免地傷害了人們對于科學研究的信任，以及對于攻克該病的信心。畢竟，從1906年阿諾斯·阿爾茨海默博士發現淀粉樣斑塊和Tau纏結開始，阿爾茨海默病便成為了困擾全人類的可怕夢魘。

有數據顯示，目前全球約有5500萬癡呆癥患者，其中60%～70%為阿爾茨海默病患者，而且這項數據正在持續快速增長。由于容易導致其他疾病和意外事故，近10年來，阿爾茨海默病患者的死亡率呈上升趨勢，成為繼心血管病、腦血管病和癌癥之后，老年人健康的“第四大殺手”。

在去年的電影《困在時間里的父親》中，觀眾就通過碎片式的驚悚敘事，深深感受了電影主角—一位年邁父親被阿爾茨海默病折磨的痛苦。病人記憶力減退，開始無法認清摯愛的近親;出現妄想行為，陷入極大的不安全感，展現出與以往完全不同的個性，逐漸失去自我;隨著病程進展，患者慢慢失去行為能力，直到完全喪失生活自理能力……這塊腦海中的可怕“橡皮擦”，能夠抹去所有為人的尊嚴與快樂。

盡管阿爾茨海默病的發病機制尚未完全探明，目前也不存在有效的治療手段，但據不完全統計，這里面的投入已超過6000億美元。因而，該領域的研究也被稱為醫藥界的“天坑”。

正因如此，人們才希望市場能夠將寶貴的研究資金放在有前景的藥物研究上，而不是因為謊言誤入歧途，剝奪無數病患、家屬的希望。

責任編輯吳陽煜wyy@nfcmag.com