警惕成人隱匿型自身免疫糖尿病

王碩　高凌

什么是成人隱匿型自身免疫糖尿病

成人隱匿性自身免疫糖尿病（LA-DA）是一種自身免疫性疾病，以胰島B細胞遭受緩慢的自身免疫損害為特征，臨床早期LADA患者不依賴胰島素治療。是我國成年人中最常見的自身免疫糖尿病類型。流行病學研究報道，18歲以上我國初診T2DM患者中LADA患病率為6.1%;若以30歲為截止點，則LADA患病率為5.9%;新發(fā)TIDM患者中LADA約占65%。若依照2018年糖尿病流調數(shù)據(jù)推測，我國現(xiàn)有LADA患者逾1000萬。

成人隱匿型自身免疫糖尿病的特點

LADA特征性的表現(xiàn)為成年人胰島自身抗體陽性或胰島自身免疫T細胞陽性，且診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療。2019年世界衛(wèi)生組織（WHO）將LADA歸為混合型糖尿病，認為LADA是一種獨立的糖尿病類型;而美國糖尿病協(xié)會（ADA）將其歸為1型糖尿病（TIDM）亞型。主要是由于LADA發(fā)病機制同于l型糖尿病（TIDM），是自身免疫導致胰島B細胞受損;但早期的臨床表現(xiàn)卻與2型糖尿病（T2DM）相似。LADA早期無癥狀階段可持續(xù)數(shù)年，其臨床過程可分為非胰島素依賴階段和胰島素依賴階段。在非胰島素依賴階段，患者表現(xiàn)與T2DM相似，口服降糖藥物治療可控制血糖，無自發(fā)酮癥傾向。但LADA的胰島B細胞功能衰退速度較T2DM快（C肽減低速度是T2DM的3倍），較經(jīng)典TIDM緩慢。當患者胰島B細胞功能顯著不足，導致糖尿病酮癥或酸中毒，必須胰島素治療而進入胰島素依賴階段。LADA進展為胰島素依賴的時間異質性大，與起病年齡、抗體滴度和多個胰島抗體陽性有關;其中GADA滴度是LADA患者胰島B細胞功能衰竭最強的預測指標。LADA易伴發(fā)其他自身免疫病。較常見的自身免疫病包括自身免疫性甲狀腺病、乳糜瀉、Addison病和自身免疫性胃炎等。此外，LADA可作為自身免疫多內分泌腺病綜合征（APS）的一個重要組成部分，常表現(xiàn)為伴發(fā)自身免疫甲狀腺病的APSⅢ型。

成人隱匿型自身免疫糖尿病的并發(fā)癥

糖尿病微血管并發(fā)癥在糖尿病早期（病程<5年），LADA視網(wǎng)膜及腎臟病變患病率與TIDM相似，低于T2DM。隨著病程延長（病程>5年），LADA血糖控制更差，其患病率接近甚至高于T2DM。LADA的神經(jīng)病變患病率普遍高于T2DM。

動脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）盡管LADA的ASCVD高危因素如高血壓、血脂紊亂、中心性肥胖均明顯低于T2DM，但多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)LADA的AS-CVD患病率及死亡率與T2DM相似。

成人隱匿型自身免疫糖尿病的診斷和檢測

LADA的診斷標準為：①發(fā)病年齡≥18歲;②胰島自身抗體陽性，或胰島自身免疫T細胞陽性;③診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療。

具備上述3項，可以診斷LADA。因此，GADA是診斷LADA最敏感的免疫指標，但中國人群LADA患者CADA陽性率僅為67%，故中國人群LADA篩查常在CADA基礎上，聯(lián)合IA-2A、ZnT8A和IAA檢測，以提高診斷敏感性。此外，部分抗體陰性的臨床診斷T2DM的患者存在對胰島蛋白的細胞免疫反應，也應診斷為LADA。根據(jù)成人隱匿性自身免疫糖尿病診療中國專家共識（2021版），建議對所有新診斷的表型為T2DM的患者進行GADA篩查，旨在盡早、避免遺漏診斷LADA。如果考慮成本和檢測可及性，建議選擇具有LADA高危因素的糖尿病患者進行抗體篩查。LADA高危者可伴有以下臨床特征：有TIDM或自身免疫病家族史、非肥胖體型（BMI<25千克/平方米）、起病年齡<60歲。如果GADA陰性，但臨床高度疑似LADA，應進一步檢測I-A-2A、ZnT8A、IAA或Tspan7A等胰島自身抗體;有條件尚可行胰島抗原特異性T細胞檢測。

成人隱匿型自身免疫糖尿病的治療

LADA治療的總目標為，達到理想的糖代謝控制水平;調控胰島自身免疫反應，保護胰島B細胞功能;預防糖尿病并發(fā)癥及伴發(fā)癥。

血糖控制目標

LADA患者的HbAlc水平建議通常控制在7%以下;根據(jù)年齡、病程、預期壽命、并發(fā)癥或并發(fā)癥的嚴重程度等制定個體化控制目標。對于血糖控制達標者，每6個月檢測1次HbAle;對更改治療方案或血糖控制未達標者，每3個月檢測1次HbAle。對于大多數(shù)LADA患者，建議空腹血糖控制在4.4～7.2毫摩爾/升，餐后<10毫摩爾/升。孕期目標是空腹血糖控制在3.9～5.3毫摩爾/升，餐后l小時血糖6.1～7.8毫摩爾/升，餐后2小時血糖5.6～6.7毫摩爾/升。

降糖藥物

胰島素 胰島素治療可以通過促進胰島休息和誘導免疫耐受，保護LADA患者胰島β細胞功能。對于伴有CA-DA高滴度、多個胰島自身抗體、低C肽水平或血糖控制不佳的LADA患者，盡早啟用胰島素治療;而對于CADA低滴度、C肽水平或血糖控制較好者，可以選擇適宜的口服降糖藥物治療。

DPP-4i DPP-4i可使DPP-4酶失活，提高CLP-1水平，促進胰島β細胞分泌胰島素而降低血糖。此外，DPP-4i可抑制免疫細胞CD26分子DPP-4酶活性，具有免疫調節(jié)作用。LADA患者單用或合用西格列汀、沙格列汀治療，可以保護胰島β細胞功能。共識建議在無禁忌證的情況下，LADA患者可選擇DPP-4i治療。

TZD藥物 TZD藥物激活細胞內過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR），可增強胰島素敏感性，具有抗炎及免疫調節(jié)作用。建議在無用藥禁忌情況下，可使用TZD治療LADA。但須密切關注水腫、心功能、貧血、骨折等副作用。

GLP-1RA GLP-1RA作用于胰島β細胞，促進胰島素合成和分泌;作用于胰島α細胞，抑制胰高糖素釋放;并可抑制食欲、減緩胃排空而降低血糖。GLP-1RA可通過激活免疫細胞的GLP-1R，發(fā)揮負性免疫調節(jié)作用。盡管GLP-1RA對T2DM患者減重、降糖、心腎保護等方面有明確獲益，但治療LA-DA研究有限。建議CLP-1RA可應用于尚有一定胰島功能的LADA患者。

SGLT2i SGLT2i可促進尿糖排泄而降低血糖。建議對C肽水平較高且合并心腎并發(fā)癥或超重的LADA患者可以考慮使用SGLT2i。需注意SGLT2i可能增加糖尿病酮癥酸中毒（DKA）風險，應監(jiān)測血酮水平。

雙胍類藥物 二甲雙胍是T2DM的一線用藥，可以改善TIDM患者胰島素敏感性，減輕體重，降低LDL-C水平及動脈粥樣硬化風險。建議在無用藥禁忌情況下，可采用二甲雙胍聯(lián)合其他適宜藥物治療LADA。

糖苷酶抑制劑 對于胰島功能較好的LADA患者，可考慮根據(jù)并發(fā)癥和血糖控制水平，選擇糖苷酶抑制劑作為三聯(lián)藥使用。

磺脲類藥物 磺脲類藥物使LADA胰島功能減退更快，這可能與其直接作用于胰島β細胞，促進胰島素釋放和加速β細胞凋亡有關。建議LADA患者避免使用磺脲類藥物。

免疫調節(jié)劑

維生素D 維生素D可通過維生素D受體（VDR）發(fā)揮抗炎及免疫調節(jié)作用。使用1α-羥基維生素D₃與胰島素聯(lián)合治療LADA患者，較單用胰島素組能更好地改善空腹C肽水平，鑒于我國維生素D缺乏者眾多，且維生素D有保護胰島功能的效果，建議LADA患者合用維生素D治療。

雷公藤多甙 雷公藤多甙是具有抗炎免疫調節(jié)作用的中藥。可以試用小劑量雷公藤多甙聯(lián)合治療LADA。

GAD疫苗和單克隆抗體及細胞治療

目前尚處研究階段，療效及預后仍需更大規(guī)模的臨床研究證實。