不積跬步，無以至千里

張玨 周洪彬 李文赟 吳虹麗 陳代杰

引文

王文梅出生在一個普通的、經濟略微拮據的家庭。她的成長伴隨著新中國的成立和翱翔，從她的科研生涯經歷中，可以循跡新中國醫藥領域的發展歷程。

上海解放時，王文梅老師僅13歲，年幼的她不曾想到日后她會是我國自主研發的頭孢菌素、一類新藥——頭孢硫脒的發明人。在和王文梅老師聊到我刊將記載她的科研生涯，特別是頭孢硫脒研發過程時，王文梅老師說：“我的人生和科研經歷本就是平凡的，這些是我的工作和責任，我只是想把自己的工作做好！”

本文通過整理王文梅老師的錄音，以傳記的形式記錄王文梅老師的科研生涯。一位以堅持心投入工作，平常心面對成績的耄耋老人用她的經歷告訴我們：只要方向是對的，剩下的就是努力和堅持！

1 偶入

王文梅老師出生于1936年，也許與很多其他有成就的人不太一樣，她并非從小胸懷天下，心中有大志。當她還只是個十多歲女孩時，她想的僅是如何完成她的中等職業教育課業，盡快工作，以緩解家庭的經濟壓力。但是命運之手幾度將她推向科研之路。

1952年，王文梅準備入讀上海東南藥職（時過境遷未查到該校全稱）時，她想的是畢業后可以從事藥房配藥工作，工作環境干凈，適合女孩子。將要開學時，接上級通知上海東南藥職與上海廣澄藥職合并，更名為上海醫藥工業學校，這意味著這個新成立學校的人才培養目標不再是藥房配藥員，而是能從事醫藥研究、生產的專業技術人員，命運之手第一次將王文梅老師推向醫藥研究。

畢業之際，學校老師問王文梅是否愿意考大學時，她拒絕了，當時的她只想盡快工作，以緩解家庭經濟壓力。在分配到重慶西南制藥廠工作1年后， 1956年國家急需大量人才，除了當時的應屆高中畢業生外，還需要從各工、礦企業和事業單位抽調大批人員進入高校培養。由藥廠領導推薦，王文梅作為一名“調干生”考取了上海華東化工學院。 這是時代和國家的需要再一次將她推向了科研之路。

時隔經年，已無從考證在學校和工廠推薦王文梅進入高校學習的“伯樂”是誰，但是值得思考的是年輕的王文梅身上有怎樣的品質，令他們不謀而合幾度推薦？ 也許，多年后王文梅老師這句話可以回答這個問題：“當時我就想，我是工作后考的大學，屬于社會考生，和普通高中畢業生相比我還是有一定的差距，我就決心好好努力，不要辜負這個大好的機會”。也許當年的“伯樂”正是看到了她的勤奮、堅韌和執著，而這些品質伴隨王文梅的整個科研生涯。

在王文梅老師的錄音中，“不辜負”、“我的責任”、“應該堅持”……，是出現頻率最高的詞匯，在此我不想用更高大上的詞匯來替換它們，因為這就是真實的王文梅！

1956年芳華正茂的王文梅邁進了華東化工學院的大門，就讀于有機系制藥工藝學專業。畢業后王文梅被分配到上海醫藥工業研究院（后文簡稱上海醫工院），她的科研生涯終于拉開帷幕。

2 啟航

帶著欣喜到上海醫工院報到后，留給王文梅的卻是內心焦急。焦急于自己與上海醫工院同仁們差距太大。醫工院研究人員案頭放的都是厚厚的英文資料，而王文梅學的是俄文，這意味著她必須從零開始學習英文。王文梅說：“那時候我就想，歐美處于醫藥行業領先地位，要做好醫藥研發，懂得英文是必不可少的，如果我不學好英語，很難勝任在醫工院的工作。”于是除了上班時間，幾乎所有的空余時間都被王文梅用于學習英語和有機化學，搖擺的老式公交車、寫滿英文單詞的小紙條都見證了她的堅持和執著。

剛到上海醫工院工作時，王文梅被分到血吸蟲病防治小組，時值研究小組正在對一種非銻劑新藥進行中試放大。當她跟著研究組去醫院了解病患情況時，看到患者們痛苦地躺在床上，用充滿希冀與渴求被救治的眼神看著他們，王文梅老師被深深的觸動了。“他們太痛苦了，作為藥物開發、研究人，有責任研制出好的藥來幫助患者，解除他們的痛苦！”多年后，回憶起那一幕，王文梅老師仍感嘆道。

20世紀60年代，是半合成青霉素的“黃金時代”，上海醫工院成立了半合成抗生素研究小組，王文梅加入了研究團隊。在老師的帶領下，王文梅先后參加了仿制藥氨芐青霉素（氨芐西林）和羧芐青霉素（羧芐西林）研發的全過程，從小試到中試放大，無菌樣品制備等。通過對這兩個產品研發的全程參與，王文梅對半合成青霉素的性質、合成技巧等有了很多感性認識，在工作中受益匪淺。

與此同時，她的科研生涯正一步步邁向那個神奇的“74018”。

20世紀70年代為響應國家號召——“國外有的，我們要有；國外沒有的，我們也要有”，半合成抗生素研究組從仿制藥的研究，轉向創新藥物研發。但是，在那個特殊年代，堅持在單位實驗室工作的人寥寥無幾，而王文梅是其中之一。支持她的依然是那句樸實的話，“沒有別的辦法，我只有堅持”。

青霉素和頭孢菌素類抗生素同屬于β-內酰胺類抗生素，都具有高效低毒的特點，相比青霉素而言，頭孢菌素更加穩定，化學修飾部位也更多。因此王文梅所在研究小組選擇以頭孢菌素為出發點進行衍生物合成研究。但是當時沒有最新的國外研究資料可借鑒，研究組只有自行設計合成衍生物，再請藥理室同仁做初步藥效試驗。那是1974年，編號為“74001”、“74002”、“74003”……的眾多合成衍生物被一一合成，一一試驗，當時發現編號“74018”化合物具有抗菌效果好，血藥濃度高等特點，王文梅認為可以對“74018”進行更進一步研究。

但是，在合成藥物研究室的研討中，對“74018”的進一步研究被否定了，“74018“首次被塵封。

3 斬荊

珠玉蒙塵后不久，許文思先生赴任上海醫工院院長，在聽取王文梅所在研究組關于“74018”的工作匯報后，許院長當即表示對“74018“可以做進一步的研究，鼓勵王文梅老師繼續向前做。

后續研究需要大量經費支持，許文思院長特別向國家醫藥總局申請了10萬元的科研經費支持對“74018”的研究； “74018”中試放大受阻，上海第三制藥廠此時給予了大力支持；74018臨床試驗需要無菌藥樣品，蘇州第一制藥廠伸出援手，液體狀的“74018”經過無菌過濾、冷凍干燥后，變成無菌粉末，達到可供臨床研究的標準要求。王文梅所在的研究組對“74018”的研究再次如火如荼地展開。在所有人齊心合力、披荊斬棘的工作熱情中，一切都向著好的方向前進。

3.1 臨床

作為藥品， “74018”的臨床研究非常關鍵。1976年，上海醫工院與上海華山醫院合作對“74018”進行了臨床研究。華山醫院由時任院長戴自英帶隊，劉裕昆、汪復、張志玲和張梅芳等上海醫學界老專家們當時都參與了“74018”的臨床合作項目研究。時隔多年，他們的名字也不應被忘記，正是他們將“74018”的第一針注入到自己的體內，才得到關于“74018”的基礎人體生物醫學數據，為對“74018”開展深入臨床研究奠定了基礎。

臨床研究表明，頭孢硫脒具有血藥濃度高、臨床效果好等優點，主要用于敏感菌引起的呼吸道感染、皮膚和軟組織感染、尿路感染、耳鼻喉感染等，尤其適用于金葡菌、表葡菌、鏈球菌屬和腸球菌等革蘭陽性球菌引起的各種中、重度感染的治療[1-2]。頭孢硫脒結構式參見圖1。

從1999年頭孢硫脒上市，經過了20余年的臨床使用，2018年趙金龍等[3]對頭孢硫脒在臨床上的不良反應進行了Meta分析，得出結論依然是與其他同類藥物相比，頭孢硫脒具有臨床安全性相對較好等特點。

3.2 結晶

“74018”小試樣品，在藥品檢驗中順利通過了一系列檢驗項目，如含量、雜質和溶解度等后，卻在色級檢驗上被卡住了。粉狀固體的“74018”溶解后，顏色像醬油湯，連最低標準第9級都挨不上。上海藥檢所錢筠廷滿含心疼的告訴王文梅老師：“王文梅呀！王文梅，我們國家好不容易有了自己的新藥，但是顏色卻是黃色，怎么和國外進口藥比，保質期也是問題呀！”解決色級問題的辦法只有一個——制出結晶！

然而，“74018”的水溶性強，很難得到結晶。王文梅卻堅持不懈的努力著，“一定要拿到結晶！”她的堅持，再一次給“74018”機會，終于有一天，實驗瓶里有了白色的結晶。顯微鏡下一朵朵像雪花一樣晶瑩剔透的結晶，映襯著王文梅眼中的淚花。“74018”結晶的獲得，為產業化生產奠定了基礎，“74018”的純度提高到了98%，顏色由黃色變成了雪白，穩定性增強，保質期由1年延長到2年……，一切都向著產業化邁進！

1978年2月3日，上海科學會堂迎來了頭孢硫脒的藥品鑒定會，它被認定為我國一類新藥，也是新中國成立以來第一個半合成頭孢類抗生素，在會上“74018”被正式命名為“頭孢硫脒”。

1982年，頭孢硫脒獲得了上海市衛生局的試生產批文。

然而等待頭孢硫脒不是大規模投產、上市，而是6年的冷板凳，頭孢硫脒再次被塵封。因為沒有生產企業愿意接收它、生產它。多數藥企對于一個完全由我國自主研發的新藥持懷疑態度，不愿冒新藥投產開發的風險。

3.3 東渡

潛心研究多年的頭孢硫脒再次被擱置后，王文梅先后又做了一些其他的研究。1986年王文梅被公派赴日本東京微生物化學研究所（后文簡稱微化所）進行合作研究。可能源于對女性地位認知的文化差異，王文梅初到日本時，是被多數微化所研究人員看不起的，與同期的男性訪問學者不同，她的簽證只給了半年，住宿還需要自行解決……

初到微化所，王文梅的任務是完成神經氨酸苷酶抑制劑siastatin B的全合成及其絕對構型的推定。合成的路線和方法由日本導師提供，王文梅負責具體的合成工作。剛開始，日本導師只給了她合成路線的第一步要求她完成。在成功完成后，她的工作能力被導師認可，將后續的反應路線給她。合成實驗一直有條不紊地進行，直到第五步磺酰化反應，反應卻怎么也不能發生。王文梅向日本導師匯報，導師考慮更改合成路線。但是王文梅經過思考，她告訴日本導師請再給她一個星期的時間，試試通過更換化學試劑，提高反應活性……等操作能否成功，最終她的堅持和努力完成了第五步反應，使得研究可以按照原計劃合成線路繼續進行。日本導師表面上雖然沒對王文梅的工作表示贊許，卻默默將她的名字寫入到參加當年在京都舉行的抗生素國際會議名單中，在專家云集的國際會議上，王文梅勇敢地發言，再次贏得微化所同仁的認可。會后回到微化所，她被通知，簽證由半年延長到一年。

后來當王文梅即將離開日本回國時，日本導師興奮地感嘆，如果沒有當時王文梅的堅持，siastatin B的合成研究還不知道能否進行，即使進行也不知道能到哪一步。關于siastatin B合成相關研究報道在幾年后的國際會議上被給予高度評價，其研究簡報刊登在美國J Am Chem Soc[4-5]。

一日王文梅正在微化所的防爆實驗室完成一個氧化反應試驗，突然間從反應瓶中躥出火苗，燃燒起來。看到不銹鋼門反射出的火光，實驗室外的日本男同事拎著滅火器站在門口卻不敢進去。在實驗室里的王文梅立刻脫下工作服，采用緊急處理方式，一個人在里面將火撲滅。當她整理好實驗室后，走出去，外面的同事們紛紛豎起拇指。此后，她被微化所同事稱為像“阿信”一樣的女人——堅強與勇敢的代表。如今談到此事時，王文梅老師說：“其實當時我也沒有時間想太多，只擔心如果真把實驗室燒壞了，這不是我個人的事情，我當時是中國派往日本的訪問學者，我必須將火撲滅！”

研究工作繼續進行著，一年簽證時間很快到了，她從事的siastatin B合成工作已經接近尾聲。微化所所長想請她留下繼續做研究，但是被王文梅拒絕了，她的家人在等她，她在中國的研究項目在等她。

回國之前，微化所化學部部長邀請她一起去參觀日本第一制藥廠，當車子駛入制藥廠大門時，廣場上升起了中國和日本的國旗；進入研討會議室時，王文梅看到會議桌上也安放了中國和日本國旗。此時的王文梅已不再是那個被日本研究者低看的中國女人，而是被他們尊重的中國學者。

多年后，王文梅老師聊到她的科研生涯時說：“我為什么要把這一段經歷說出來呢？其實我在日本的研究工作與頭孢硫脒沒有什么關系，但是我憑借自己的努力和能力，從一個不被日本研究者看得起的女人，變成被他們尊重的中國學者，這種轉變增強了我的自信心，對我回國后的工作無形中起著很大的推動作用，在后來的工作中，再大的困難，我都覺得我可以克服”。

4 秋實

回國后，上海當地依然沒有的藥廠接手頭孢硫脒產業研發。20世紀80年代的改革開放中，廣東成為市場經濟的弄潮兒。廣州白云山制藥廠（后文簡稱白云山廠）在此過程中慢慢發展起來。相比其他地區藥廠，他們具有更前瞻的視野，希望能投資頭孢硫脒的產業化開發，這給頭孢硫脒的面世帶來了希望。

“中國市場上幾乎所有的頭孢菌素類產品都是由外國人發明，并在國外使用后引進的。唯獨頭孢硫脒是我們中國人發明，并首先在中國臨床使用”，時任白云山廠的廠長謝彬說。剛起步不久的白云山廠在設備、設施等條件上都比不上當時的諸多上海藥廠，但是正是他們這種國人的自豪、自信和拼搏精神才能在后期的研發中，克服重重困難，最后獲得成功。 1988年，上海醫工院與廣東白云山制藥廠正式開始合作，產業化開發頭孢硫脒。

在對頭孢硫脒的工業化擴大生產中，為解決頭孢硫脒的不穩定性，在王文梅帶領下，會同白云山廠的研究人員一起，研制出特殊生產工藝流程。通過雙方的共同努力，頭孢硫脒規模化生產的純度、色級都得到大幅度提升，生產時間也被縮短。

但是在做到無菌制備和分裝時，當時的廣東白云山制藥廠無法提供合格的無菌操作室，研發受阻。后來經多方打聽，得知上海第一醫學院下屬的紅旗制藥廠有無菌室。王文梅和白云山制藥廠的研發人員一起，利用紅旗制藥廠春節放假停工的空擋，借用無菌操作室，爭分奪秒完成無菌制備和分裝工藝研究。

經過11年的產業化研發，1999年頭孢硫脒以商品名“仙力素“正式上市；頭孢硫脒被載入2005年版《中國藥典》。2006年“仙力素”生產量是1120萬支，銷售額超億元。張峰等[6]分析“仙力素”的營銷策略，認為作為第一代頭孢菌素類抗生素“仙力素”（頭孢硫脒）能不同于其他抗生素產品，銷量節節攀升，成功經驗與優勢在于包括專利技術、唯一對腸球菌有效的頭孢菌素、治療各種革蘭陽性球菌的感染首選藥，以及白云山制藥廠準確的市場定位與營銷。

從1974年合成的“74018”化合物，到2005年的”仙力素“載入《中國藥典》，歷經31年，終破繭成蝶。頭孢硫脒是我國研制成功的第一個頭孢菌素類抗生素[7]，也是截至目前唯一由我國自行研制的頭孢菌素類抗生素。2005年，“結晶頭孢硫脒及其制備方法和用途”獲得上海市科技進步一等獎，王文梅作為第一完成人還被評為第二屆“上海發明家”。2006年“新頭孢菌素——頭孢硫脒”獲得國家技術發明獎二等獎，王文梅又被評為“2006年中國醫藥行業十大創新人物”。

如今，在回顧自己50多年科研生涯中，王文梅老師說到：“50多年的工作，我感覺我的成功主要源于每個工作都是腳踏實地，認真去做，非常重視實踐、分析和總結，然后再實踐、再分析和再總結，以此類推循環上升，不要放棄，要相信自己，勇于實踐，一定要有自信心，要相信自己！”

附：王文梅的主要研究成果及獲得榮譽

1.重大工藝創新項目：半合成抗生素品種羅紅霉素、鹽酸頭孢他美酯、氨芐青霉素、羧芐青霉素、丁胺卡那霉素以及頭孢菌素關鍵中間體GCLE等。

2.東莨菪生物堿（中藥麻醉催醒劑）、siastatin B（神經氨酸苷酶抑制劑）的全合成。

代表性論文

（1）新的半合成抗菌素——硫脒頭孢菌素（C-18）的研究，《醫藥工業》1978年。

（2）β-內酰胺族抗菌素的研究——Ⅱ.7-脒硫乙酰胺基頭孢菌素衍生物的合成，《藥學學報》1981年。

（3）β-內酰胺族抗生素的化學合成概況，《國外醫藥抗生素分冊》1996年。

（4）β-內酰胺族抗菌素的研究——Ⅲ.7-脒硫乙酰胺基頭孢菌素酸亞砜衍生物的立體定向合成，《藥學學報》1982年。

（5）Siastatin B， a potent neuraminidase inhibitor： The total synthesis and absolute configuration. J Am Chemi Soe，1988年。

（6）神經氨酸苷酶抑制劑Siastatin B的全合成及其絕對構型的推定，《中國醫藥工業雜志》1989年。

（7）頭孢菌素類衍生物的中間體合成研究，《中國抗生素雜志》1994年。

（8）羅紅霉素的研究和生產，《中國抗生素雜志》1997年。

（9）3-碘代甲基頭孢菌素重要中間體GIE的合成，《中國藥物化學雜志》2001年。

（10）C-3位含硫甲基頭孢菌素中間體的合成，《中國醫藥工業雜志》2002年。

參考文獻

[1]戴自英， 汪復， 張志林， 等. 硫脒頭孢菌素的實驗和臨床研究[J]. 上海醫學， 1978， 1： 32-36.

[2]李仲興， 王秀華， 孟曉潔， 等. 國產頭孢硫脒對224株凝固酶陰性葡萄球菌的體外抗菌活性研究[J]. 中國抗生素雜志， 2005， 30（2）： 107-111.

[3]趙金龍， 陳國銘， 鐘曉瑩， 等. 頭孢硫脒不良反應的Meta分析[J]. 中國抗生素雜志， 2018， 43（6）： 750-758.

[4]西村吉雄， 王文梅，近藤信一， 等. 神經氨酸苷酶抑制劑Siastatin B的全合成及其絕對構型的推定[J]. 中國醫藥工業雜志， 1989. 20（7）： 307-313.

[5]Yoshio Nishimura， Wang W M， Shinichi Kondo， et al. Siastatin B， a potent neuraminidase inhibitor： The total synthesis and absolute configuration[J]. J Am Chemi Soe， 1988， 110： 7249-7259.

[6]張峰. 廣州白云山制藥股份有限公司仙力素（頭孢硫脒）營銷策略研究[D]. 南京： 南京理工大學. 2004.

[7]王文梅. 我國自行研制的頭孢菌素——頭孢硫脒[J]. 世界臨床藥物，2003， 24（3）： 179-181.