臨床藥師參與1例利奈唑胺個體化治療的藥學實踐

都勝男 韓亮 李喜平 劉璐 何艷

摘要：目的 探討利奈唑胺個體化給藥治療策略，為優化利奈唑胺給藥方案積累經驗。方法 介紹臨床藥師參與1例利奈唑胺治療化膿性鏈球菌膿毒癥合并骶髂關節感染患者的案例。臨床藥師通過血藥濃度監測，結合利奈唑胺的藥動學特點以及文獻閱讀結果，為臨床提供超說明書增加利奈唑胺給藥劑量的建議，并進行藥學監護。結果 增加利奈唑胺給藥劑量后，患者感染得到了有效控制，未出現藥物不良反應，病情好轉出院。結論 該案例為國內首例利奈唑胺超說明書劑量治療化膿性鏈球菌膿毒癥致多器官功能障礙合并骶髂關節感染對于部分特殊人群治療，利奈唑胺的說明書劑量不足問題應受到關注。

關鍵詞：利奈唑胺；化膿性鏈球菌膿毒癥；骶髂感染；血藥濃度監測；個體化給藥

中圖分類號：R978.1? ? ? ? 文獻標志碼：A

A case of pharmaceutical care for linezolid individualized administration

Du Sheng-nan1，2， Han Liang1，3， Li Xi-ping1， Liu Lu1， and He Yan1

（1 Department of Pharmacy， Tongji Hospital， Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology， Wuhan 430030; 2 Department of Pharmacy， Zhongnan Hospital of Wuhan University， Wuhan 430071; 3 Department of Pharmacy， General Hospital of Central Theater Command of Chinese Peoples Liberation Army， Wuhan 430070）

Abstract Objective To discuss the treatment strategy of individualized administration of linezolid so as to accumulate clinical experience for the optimization of the linezolid dosage regimen. Methods Clinical pharmacist participated in the linezolid treatment of a patient with Streptococcus pyogenes sepsis complicated with sacroiliac joint infection. Combined with therapeutic blood concentration and pharmacokinetics characteristics of linezolid， reasonable suggestions were provided， and pharmaceutical care was carried out. Results After the treatment， the patients infection was effectively controlled， no adverse drug reactions occurred， and the patient was discharged after improvement. Conclusion This case is the first report of linezolid with label-off use in China. For the treatment of some special population， pharmacists and physicians should pay attention to the problem of the insufficient dose of linezolid.

Key words Linezolid; Streptococcus pyogenes sepsis; Sacroiliac joint infection; Therapeutic drug monitoring; Individuation therapy

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應綜合征，可發展為嚴重膿毒癥和膿毒性休克。隨著人口老齡化、腫瘤發病率上升及侵入性醫療手段的增加，膿毒癥的發病率在不斷上升，每年全球新增數百萬膿毒癥患者，其中超過1/4的患者死亡[1]。近年來其病原菌發生了顯著變化，革蘭陽性菌感染在全球及中國均占有非常重要的地位[2]。

利奈唑胺抗菌譜主要覆蓋革蘭陽性球菌，是第一個合成的噻唑烷酮類抗菌藥物[3]，其作用于細菌50s亞單位，通過抑制蛋白質合成發揮抗菌作用，不易產生交叉耐藥、腎毒性低、口服生物利用度高以及不良反應輕等特點，在膿毒血癥患者中應用越來越廣泛[4]。本文介紹臨床藥師參與1例利奈唑胺治療化膿性鏈球菌膿毒癥合并骶髂關節感染患者的案例。臨床藥師通過血藥濃度監測，結合利奈唑胺的藥動學特點以及文獻閱讀結果，從藥物選擇和劑量調整方面給臨床醫生提出建議，保證患者用藥安全、有效。

1 病例基本資料

患者，男性，19歲，身高175 cm，體重85 kg，BMI值29.4 kg/m2。因“雙下肢乏力9天，發熱1周”入院，患者2020年11月18日無明顯誘因出現雙下肢乏力，伴腰部疼痛；2020年11月20日出現發熱（39.8℃），雙下肢重度乏力，無法站立，入住當地醫院。住院期間血培養示：化膿性鏈球菌（對頭孢曲松、左氧氟沙星、青霉素、萬古霉素、頭孢噻肟敏感），當地醫院給予抗感染（頭孢曲松+左氧氟沙星）、護肝、營養心肌及對癥支持治療，患者仍持續高熱（最高40℃）、腰痛和雙下肢疼痛，以“發熱”收入華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院感染科進一步診治。患者平素身體健康，否認特殊疾病史，否認食物及藥物過敏史。

入院體檢：T 39.3℃，R 25次/分，P 160次/分，BP 137/67 mmHg；患者神志清楚，輪椅推入，右側小腿局部皮膚稍紅，雙下肢水腫，肌力減弱。入院輔助檢查：2020年11月28日白細胞計數（white blood cell count，WBC）14.21×109/L，中性粒細胞計數（neutrophil count，NE）9.5×109/L，降鈣素原（procalcitonin， PCT）3.18 ng/mL，白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）109.10 pg/mL，超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，CRP）136.9 mg/L，血沉（erythrocyte sedimentation rate ，ESR）78mm/H；肝功能：谷丙轉氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，ALT）54U/L，谷草轉氨酶（glutamic oxalacetic transaminase，AST）169U/L；血二代測序（NGS）：化膿性鏈球菌；胸部CT及心臟平掃：右肺下葉少許模糊影，感染可能；腹部CT平掃：胰腺及其周圍改變多考慮胰腺炎；頭顱CT平掃：大腦鐮多發鈣化，腦實質未見明顯異常。十二通道心電圖：竇性心動過速；心臟彩超：心臟形態結構及瓣膜活動未見明顯異常。腰椎及下肢磁共振平掃：部分腰椎椎體前緣變淺，雙側骶髂關節面毛糙，雙側豎脊肌、髂腰肌及其筋膜可見廣泛水腫，雙側盆壁淋巴結增多，部分增大，多考慮感染性病變。臨床初步診斷：膿毒癥合并多器官功能受損；骶骨關節感染；胰腺炎。

2 抗感染治療經過

患者入院后給予頭孢曲松他唑巴坦（3：1）4.0 g q12 h ivgtt聯合利奈唑胺葡萄糖注射液0.6g q12 h ivgtt治療。2日后，高熱不退，換用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉（2：1）3 g q8 h ivgtt 聯合利奈唑胺葡萄糖注射液0.6 g q12 h ivgtt繼續治療5 d后，患者仍間斷發熱，最高體溫可至39.7℃。當日查感染相關指標：WBC 12.5×109/L，PCT 2.95 ng/mL，ESR 80 mm/H，IL-6 74.97 pg/mL，CRP 67.4 mg/L；當日測利奈唑胺血谷濃度（Cmin）為0.38 μg/mL，下午3點高熱時（39.7℃）測利奈唑胺血濃度1.7 μg/mL。第二日復測Cmin為0.42 μg/mL。臨床藥師建議增加利奈唑胺劑量至0.6 g q6 h，次日降至0.6g q8h，密切關注患者感染指標及血小板計數情況，5 d后復查血藥濃度。入院第11天，復查利奈唑胺Cmin為7.64 μg/mL。入院第16天，患者體溫正常達一周，腰部疼痛明顯好轉，攙扶下可站立，腹部壓痛消失。復查血常規基本正常，PCT降至0.16 ng/mL，復查肺部CT顯示右肺下葉感染較前明顯好轉。予以出院，囑出院后繼續利奈唑胺片0.6 g q8 h口服用藥達2月療程，每半月復查血常規及血藥濃度，2月后復查胸部CT及核磁共振。患者住院期間重要臨床信息及主要治療藥物時間軸見表1。

3 討論

3.1 入院抗感染治療方案的確定

患者診斷考慮化膿性鏈球菌膿毒癥合并多器官功能受損，骶髂感染及胰腺炎，入住華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院后予以利奈唑胺聯合頭孢曲松他唑巴坦（3：1）治療。《桑德福抗微生物治療指南》[5]提出，化膿性鏈球菌感染首選青霉素及頭孢菌素類治療，利奈唑胺、克林霉素、萬古霉素和達托霉素為次選藥物。考慮到患者外院使用頭孢曲松聯合左氧氟沙星治療效果不佳，且合并骶髂關節感染。根據《抗菌藥物藥動學/藥效學理論臨床應用專家共識》[6]，利奈唑胺在骨組織的濃度較高，可達15.1～19.2 μg/g；萬古霉素在骨組織中濃度為10.8 μg/g；達托霉素骨組織濃度僅為4.7 μg/g；克林霉素在骨組織中濃度遠低于其他藥物僅為2.6 μg/g，且在鏈球菌屬的治療中克林霉素耐藥率高[7]；因此選用利奈唑胺進行治療。考慮患者合并胰腺炎，聯用頭孢曲松/他唑巴坦（3：1）或頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（3：1）以覆蓋革蘭陰性桿菌。

3.2 利奈唑胺個體化給藥方案的確定

利奈唑胺藥品說明書，美國感染病學會MRSA治療指南及《桑德福抗微生物治療指南》推薦利奈唑胺的成人劑量（口服或靜脈滴注）均為0.6 g q12 h，腎功能減退、透析無需調整劑量[8]。但患者使用利奈唑胺常規劑量治療5 d后仍持續發熱，炎癥指標居高不下，臨床藥師建議進行利奈唑胺血藥濃度監測，當天測定Cmin為0.38 μg/mL，第二日復測Cmin為0.42 μg/mL，兩次谷濃度值均顯著低于利奈唑胺有效治療窗Cmin為 2～8 μg/mL[9]。

通過查閱文獻，分析該患者血藥濃度不達標的原因可能為：①利奈唑胺為中度親脂性藥物[10]。患者BMI值29.4 kg/m2，體型肥胖。肥胖導致細胞外液增多，藥物分布量增加，血漿藥物濃度降低，藥物進入組織速度慢，親脂性藥物尤為明顯[9，11]。研究表明，肥胖患者皮下脂肪組織和組織間液中的利奈唑胺濃度較正常人低[12]。Xie等[13]發現，利奈唑胺標準劑量治療方案不適用于治療肥胖患者MRSA導致的肺部感染，因為血藥濃度不能達到有效治療窗，且肺組織濃度更低。有研究表明，肥胖重癥患者與健康、肥胖的受試者相比，利奈唑胺血藥峰濃度Cmax減少了一半，藥物清除率幾乎增加了一倍，t1/2更短，Vd相似[14-15]。②其次，盡管利奈唑胺說明書中腎功能障礙患者無需調整劑量，但已有研究證實肌酐清除率對利奈唑胺清除率確實存在影響。文獻報道[16-17]，當肌酐清除率>100 mL/min，利奈唑胺暴露不足風險升高，肌酐清除率<40 mL/min，出血風險顯著升高。該患者肌酐清除率為250 mL/min，利奈唑胺嚴重暴露不足可能與其腎功能亢進相關。

考慮到利奈唑胺具有良好的組織穿透性以及膿毒癥合并骨組織感染的療程問題，臨床藥師建議在取得患者知情同意后增加利奈唑胺劑量。研究報道[18-19]，治療骨關節感染時，要使骨組織中利奈唑胺濃度高于折點1，以達到治療目標。Shu等[18]發現利奈唑胺骨濃度與血濃度呈線性相關（r=0.7873， P<0.0001），血濃度可解釋61.98%的骨濃度變化（R2=0.6198）。Jasper等[19]預測對于MIC為0.25μg/mL或0.5 μg/mL的分離株，利奈唑胺的有效骨濃度分別為2.21 μg/mL和4.45 μg/mL。Topper等[20]指出，肺部感染，MIC=1 mg/L時，利奈唑胺標準給藥方案有足夠的概率達到治療目標；但對于肥胖患者，治療MRSA引起血流感染，MIC大于2mg/L時，使用利奈唑胺標準劑量治療失敗風險升高，建議加倍劑量，可采用900 mg q12 h給藥方案；也可增加給藥間隔，以600 mg q8 h給藥[21]。利奈唑胺是長半衰期且有中度抗生素后效應的時間依賴型抗菌藥物，因此，臨床藥師建議首日0.6 g q6 h負荷劑量使患者血藥濃度迅速達標，次日給予0.6 g q8 h維持。

需要注意的是，血液系統不良反應是利奈唑胺最常見和最嚴重的不良反應之一，利奈唑胺連續用藥2周以上[22]，或加倍劑量可能導致貧血或血小板減少等毒副作用增加[23]。利奈唑胺致血小板減少的危險因素有體內藥物濃度過高、腎功能不全以及基礎血小板值較低等[24]。Pea等[16]在長期使用利奈唑胺的成人患者TDM中發現，當利奈唑胺Cmin>7 mg/L或AUC>300 mg/（L·h）時，血小板下降風險>50%。該患者增加利奈唑胺劑量達穩態后測得Cmin為7.64 μg/mL，期間確實出現血小板計數下降，但數值仍在正常范圍內。患者出院后，需繼續使用600 mg q8 h治療，告知其半月檢測血常規及藥物濃度。回訪其血谷濃度維持在6.5～7.5 μg/mL，血小板計數在300×109/L左右，均在正常范圍。2月后復查胸部CT和腰椎及下肢磁共振平掃基本恢復正常，證實其利奈唑胺治療安全有效。

4 總結

本案例首次報道了使用利奈唑胺超說明書劑量治療化膿性鏈球菌膿毒癥致多器官功能障礙合并骶髂關節感染，對于部分特殊人群治療，利奈唑胺的說明書劑量不足問題應受到關注。目前替加環素說明書劑量不足問題已得到廣泛關注，其超說明書用法和臨床療效也得以逐步認可[25-26]，利奈唑胺臨床應用中說明書劑量不足問題報道較少。本案例從抗菌藥物的選擇及藥物劑量調整均體現出個體化抗感染方案在臨床治療中的重要地位。臨床藥師應不斷學習、積極參與臨床治療，為醫師提供合理的治療建議，為患者安全、經濟、有效的用藥負擔起責任。

參 考 文 獻

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