乳脂球膜對腸道健康作用的研究進展

鄒瀟瀟　李曉逸　王全宇　羅永康　譚雨青

摘要：目的：綜述乳脂球膜（MFGM）調節腸道健康的研究進展，并對未來的研究方向進行展望。方法：總結有關MFGM與腸道健康的研究性論文、綜述及書籍等。結果：MFGM可保護并促進腸道益生菌生長，調節腸道屏障及腸道炎癥的相關蛋白表達。結論：MFGM具有調節腸道微環境、增強腸道屏障功能和改善腸道炎癥等有益功能。

關鍵詞：MFGM;腸道健康;腸道微環境;腸道屏障乳脂是乳的重要組成成分，能影響乳的風味、質構和營養特性。乳脂約占乳成分的3%～5%，主要以乳脂球的形式存在。乳脂球的產生和分泌場所主要是乳腺上皮細胞[1]，它表面的3層膜結構稱為乳脂球膜（MFGM）。MFGM從內至外的膜結構為：極性脂質和蛋白質組成的單層膜結構、來自頂端質膜的脂雙層膜結構。MFGM具有乳化的作用，能夠防止乳脂球的聚集和合并、提高乳液的穩定性;此外，MFGM還能參與一些物化反應來防止乳脂被降解[2]。MFGM是由許多生物活性成分組成的，其中蛋白質和脂質成分是含量最高具有營養功能的重要組分，有重要的生物學意義。MFGM蛋白質占MFGM的20%～70%[3]。MFGM的脂質成分主要包括極性脂和中性脂，目前的研究主要集中在鑒定和分析乳中的極性脂，它占MFGM脂質成分的26%～40%。本文綜述了MFGM與腸道微環境、腸道屏障功能及腸道炎癥的相關研究進展，并對未來的研究方向進行展望，為進一步研究MFGM的營養生理功能及應用提供科學依據。

1MFGM對腸道健康的作用

已有大量研究表明，MFGM具有維持腸道健康的作用。MFGM對腸道健康的積極作用主要在調節腸道微環境、增強腸道屏障功能及改善腸道炎癥方面。

1.1調節腸道微環境

人體中有4個微生態系統——口腔、皮膚、泌尿及胃腸微生態系統，其中腸道微生態系統最為復雜[4]。腸道微環境包括在腸道定植的微生物及其代謝產物。腸道微環境有調節營養代謝、免疫刺激和生物拮抗的作用。研究發現，補充MFGM能夠緩解高脂飼料造成的小鼠腸道中雙歧桿菌屬和糞桿菌屬等有益菌的相對豐度顯著下降的情況[5]。鼠李糖乳桿菌（LGG）是腸道定植的有益菌，能夠促進雙歧桿菌的生長，也有預防腹瀉、排除毒素的作用。在體外培養LGG實驗中，MFGM干預后提高了LGG在膽汁中的存活能力，且在后續的動物實驗中，采取LGG活菌加入MFGM灌胃的小鼠糞便中，LGG活菌數量顯著多于對照組[6]，表明MFGM對LGG益生菌有保護作用。擬桿菌門（Bacteroidetes）和厚壁菌門（Firmicutes）是影響全身能量代謝穩態的兩個主要菌門。Bacteroidetes/Firmicutes比值越高，腸道菌對脂肪代謝的調節能力越高。研究表明，補充MFGM能顯著提高高脂小鼠腸道B/F比值。研究還發現，補充MFGM能顯著下調導致機體代謝紊亂的毛螺菌科的相對豐度，上調促進腸道健康的有益菌擬桿菌門S247菌科[7]。膳食纖維在腸道有益菌的作用下會產生短鏈脂肪酸（SCFA），SCFA中乙酸、丙酸及丁酸等對于維持大腸的正常功能和結腸上皮細胞的形態和功能具有重要的作用。Wu[8]研究發現，補充MFGM后，仔豬糞便中乙酸、丙酸和丁酸等SCFA濃度顯著升高。MFGM之所以能夠調節腸道微環境，首先是因為MFGM的一些糖基化蛋白的消化產物可以作為微生物發酵的底物，而特異性代謝反過來又可以促進益生菌生長[9]。此外，MFGM的糖基化蛋白和鞘脂可占據腸粘膜的結合位點，并且刺激腸道分泌具有抑菌作用的黏蛋白，從而防止病原體在腸粘膜上附著及抑制致病菌的生長[10]。MFGM保護和促進有益菌生長，能夠幫助調節腸道微環境，進而可以改善機體的其他代謝活動，或許可以為研發調節腸道菌群的功能性食品提供新的思路。

1.2增強腸道屏障功能

腸道屏障是指腸道能夠防止腸內的有害物質如細菌和毒素穿過腸粘膜進入人體內其他組織、器官和血液循環的結構和功能的總和。腸道屏障由機械屏障、化學屏障、生物屏障和免疫屏障構成[11]。腸道屏障功能受損會導致腸道致病菌及毒素經靜脈入血，導致機體臟器損傷。已經有許多人研究了MFGM對腸道屏障功能的作用。MFGM對腸道生物屏障—腸道微生物的調節前文已有報道。Liu[12]研究發現，MFGM、低聚果糖（FOS）和低聚半乳糖（GOS）混合物CMFG能夠減少小鼠結腸單核細胞浸潤、防止結腸組織中的黏膜損傷，降低葡聚糖硫酸鈉（DSS）引起的結腸刷狀邊緣和緊密連接的損傷。Li研究發現，MFGM干預可上調回腸組織中claudin1與occludin的表達，而claudin1與occludin的表達可加強細胞間的連接，降低細胞間的通透性，在維持腸道機械屏障的方面發揮著重要作用。同時，研究發現，補充MFGM能夠顯著增加短腸大鼠小腸中分泌型免疫球蛋白A（sIgA）的含量，并判斷這種現象的原因可能是MFGM中的鞘磷脂和乳鐵蛋白介導腸道集合淋巴結中的M細胞分泌sIgA。而sIgA是一類保護性抗體，是腸道免疫屏障的一部分，起到防止腸道感染致病菌的作用[13]。腸上皮細胞黏液層的黏蛋白（MUCs）能夠抑制腸道致病菌的粘附，減少腸道上皮細胞的炎癥損傷。而有研究表明補充MFGM能增加腸道MUCs的表達，調節粘附信號通路的傳導，維持腸道屏障功能[14]。

1.3改善腸道炎癥

當腸道菌群失調和屏障功能紊亂時，腸道炎癥就接踵而至，而MFGM可以改善腸道炎癥。Sprong[15]研究發現，李斯特菌感染后的大鼠，補充MFGM后腸道內李斯特菌數量顯著減少，后續體外細胞實驗證明MFGM可以降低致病菌在腸道的粘附而防止腸道感染。MFGE8是一種具有T細胞調節功能的MFGM蛋白。Zhang[16]研究發現，MFGE8改善了DSS、三硝基苯磺酸（TNBS）誘導的壞死性小腸結腸炎（NEC），如減少了NEC中炎癥細胞因子和趨化細胞因子的表達、減少了NEC的凋亡細胞數量等。Sandra對健康成人進行隨機雙盲性實驗，發現MFGM干預四周后腸道對腹瀉性大腸埃希氏菌的耐受性提高[17]。還有研究發現，艱難梭狀芽孢桿菌毒素感染后，配方乳組（不含MFGM）大鼠出現腸道上皮結構遭到破壞、黏膜下水腫，而MFGM補充組損傷程度較低，說明MFGM會緩解艱難梭狀芽孢桿菌毒素導致的腸道炎癥[18]。有研究表明，MFGM可通過降低上游激活受體（TLR4）及其中樞適配子（MyD88）的表達來直接干預TLR4 / My D88 / NFκB信號通路，從而緩解腸炎癥[19]。上述研究表明，MFGM有緩解和改善腸道炎癥的作用，或可為研發免疫增強產品提供理論依據。

2MFGM其他功能概述

除了對腸道健康的積極作用，MFGM還有其他生物活性功能。（1）MFGM能提高運動能力，Watanabe[20]對老年人進行隨機雙盲實驗，發現補充MFGM能夠提高人體最大肌力和力量增長比例。Yano[21]研究發現，與神經肌肉接點相關的連接蛋白7（Dok7）mRNA及蛋白在補充了MFGM的小鼠肌肉中含量更高。（2）MFGM能提高認知能力，Brink[22]研究發現，補充MFGM的大鼠大腦中腦源性神經敏感因子蛋白和谷氨酸受體1的表達顯著提高;Moukarzel[23]研究發現，添加MFGM的配方乳能縮短母乳與配方乳喂養的小周齡鼠的神經發育差異。（3）MFGM能夠緩解2型糖尿病。Yuan[24]研究表明，MFGM可以改善2型糖尿病（T2DM）小鼠的體重、空腹血糖和血清胰島素水平，同時，研究發現，T2DM組的肝細胞出現腫脹，大小不規則，并觀察到脂肪變性和廣泛的真空化等變化，而補充MFGM能改善這些病理現象。（4）MFGM能調節脂肪代謝。研究表明，補充MFGM能夠顯著降低高脂小鼠脂肪過度積蓄導致的白色脂肪組織的質量[25]。還有研究表明，補充MFGM后，小鼠血清中表征肝損傷的谷草轉氨酶和谷丙轉氨酶，以及甘油三酯的含量顯著降低[26]。

3結論與展望

MFGM在乳中含量占比非常小，除了有營養功能，還有許多生物活性作用。已有研究證明，MFGM在調節腸道微環境、增強腸道屏障功能和改善腸道炎癥方面有積極作用。除了這一功能外，MFGM還能提高認知能力、調節脂肪代謝、改善2型糖尿病等。還有研究表明，MFGM能縮短配方乳與母乳營養功能之間的差距。以上研究可知，研發MFGM相關的功能性產品具有廣闊的前景，但目前的研究大多還處在MFGM整體的功能性評價上，且研究不夠深入。明確MFGM上具體的功能性成分，及其對生物機體的作用機制，是目前亟待解決的問題。參考文獻

[1]Truong T，et al.Effect of milk fat globule size on the physical functionality of daily productions[M].Germany：Springer，2016.

[2]Lopez C.Milk fat globules enveloped by their biological membrane：Unique colloidal assemblies with a specific composition and structure[J]. Current Opinion in Colloid & Interface Science，2011，16（5）：391404.

[3]Liao Y，et al.Proteomic characterization of human milk fat globule membrane proteins during a 12 month lactation period[J]. J Protome Res，2011，10（8）：35303541.

[4]Kahrstrom C T，Pariente N，Weiss U.Intestinal microbiota in health and disease[J]. Nature，2016，535（7610）：47.

[5]Ye L，Zhang Q，Xin F，et al.Neonatal milk fat globule membrane supplementation during breastfeeding ameliorates the deleterious effects of maternal highfat diet on metabolism and modulates gut microbiota in adult mice offspring in a sexspecific way[J]. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology，2021（11）：621957.

[6]Zhang L，Chichlowski M，Gross G，et al.Milk fat globule membrane protects lactobacillusrhamnosus GG from bile stress by regulating exopolysaccharide production and biofilm formation[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry，2020，68（24）：66466655.

[7]Li T，Gao J，Du M，et al.Milk fat globule membrane supplementation modulates the gut microbiota and attenuates metabolic endotoxemia in highfat dietfed mice[J]. Journal of Functional Foods，2018（47）：5665.

[8]Wu Y，Zhang X，Han D，et al.Early life administration of milk fat globule membrane promoted SCFAproducing bacteria colonization，intestinal barriers and growth performance of neonatal piglets[J]. Animal Nutrition，2021，7（2）：346355.

[9]Bourlieu C，Michalski MC.Structurefunction relationship of the milk fat globule[J]. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care，2015，18（2）：118127.

[10]HuerouLuron I L，Lemaire M，Blat S.Health benefits of dairy lipids and MFGM in infant formula[J]. OCL，2018，25（3）：D306.

[11]Cui Y，Wang Q，Chang R，et al.Intestinal barrier functionnonalcoholic fatty liver disease interactions and possible pole of gut microbiota[J]. J Agric Food Chem，2019，67（10）：27542762.

[12]Liu C，Huang S，Wu Z，et al.Cohousingmediated microbiota transfer from milk bioactive componentsdosed mice ameliorate colitis by remodeling colonic mucus barrier and lamina propria macrophages[J]. Gut Microbes，2021，13（1）：1903826.

[13]Li Y，Wu J，Niu Y，et al.Milk fat globule membrane inhibits NLRP3 inflammasome activation and enhances intestinal barrier function in a rat model of short bowel[J]. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition，2019，43（5）：677685.

[14]Huang S，Wu Z，Liu C，et al.Milk fat globule membrane supplementation promotes neonatal growth and alleviates inflammation in lowbirthweight mice treated with lipopolysaccharide[J]. BioMed Research International，2019，2019（3）：110.

[15]Sprong R C，Hulstein M F E，Lambers T T，et al.Sweet buttermilk intake reduces colonisation and translocation of Listeriamonocytogenes in rats by inhibiting mucosal pathogen adherence[J]. British Journal of Nutrition，2012，108（11）：20262033.

[16]Zhang Y，Brenner M，Yang WL，et al.Recombinant human MFGE8 ameliorates colon damage in DSS and TNBSinduced colitis in mice[J].Laboratory Investigation，2015，95（5）：480490.

[17]Ten Bruggencate S J，Frederiksen P D，Pedersen S M，et al.Dietary milkfatglobule membrane affects resistance to diarrheagenic escherichia coli in healthy adults in a randomized，placebocontrolled，doubleblind study[J]. The Journal of Nutrition，2016，146（2）：249255.

[18]Bhinder G，Allaire J M，Garcia C，et al.Milk fat globule membrane supplementation in formula modulates the neonatal gut microbiome and normalizes intestinal development[J]. Scientific Reports，2017，7（1）：45274.

[19]張丹丹.MFGM通過TLR4信號傳導通路對新生兒壞死性小腸結腸炎保護作用的研究[D].上海：上海交通大學，2019.

[20]Watanabe K，Holobar A，Tomita A，et al.Effect of milk fat globule membrane supplementation on motor unit adaptation following resistance training in older adults[J]. Physiological Reports，2020，8（12）.

[21]Yano M，Haramizu S，Ota N，et al.Continuous supplementation of milk fat globule membrane with habitual exercise from a young age improves motor coordination and skeletal muscle function in aged mice[J]. Journal of Nutritional Science and Vitaminology，2019，65（5）：405413.

[22]Brink L R，Lnnerdal B.The role of milk fat globule membranes in behavior and cognitive function using a suckling rat pup supplementation model[J]. The Journal of Nutritional Biochemistry，2018（58）：131137.

[23]Moukarzel S，Dyer R A，Garcia C，et al.Milk fat globule membrane supplementation in formulafed rat pups improves reflex development and may alter brain lipid composition[J]. Scientific Reports，2018，8（1）：15277.

[24]Yuan Q，Zhan B，Du M，et al.Dietary milk fat globule membrane regulates JNK and PI3K/Akt pathway and ameliorates type 2 diabetes in mice induced by a highfat diet and streptozotocin[J]. Journal of Functional Foods，2019（60）：103435.

[25]李天歌.乳脂肪球膜通過促進脂肪棕色化改善肥胖的作用及機制研究[D]. 北京：中國農業大學，2020.

[26]Zhang Q，Ye L，Xin F，et al.Milk fat globule membrane supplementation during suckling ameliorates maternal high fat dietinduced hepatic steatosis in adult male offspring of mice[J]. The Journal of Nutrition，2021：nxab026.

Research Progress on The Effects of Milk Fat Globule Membrane on Intestinal HealthZOU Xiaoxiao1，LI Xiaoyi1，WANG Quanyu2，LUO Yongkang1，TAN Yuqing1

（1College of Food Science and Nutritional Engineering，China Agricultural University，Beijing 100083，China;

2Tianjin Yinhe Weiye Import & Export Co.，Ltd.，Tianjin 300457，China）Abstract：Objective To review the research progress of milk fat globule membrane （MFGM） in regulating intestinal health，and forecast the future research.Method Summarize research papers，reviews and books on MFGM and intestinal health.Result MFGM can protect and promote the growth of intestinal probiotics，and regulate the expression of proteins related to intestinal barrier and intestinal inflammation.Conclusion MFGM has beneficial functions such as regulating the intestinal microenvironment，enhancing intestinal barrier function，and improving intestinal inflammation.

Keywords：MFGM;intestinal health;intestinal microenvironment;intestinal barrier

基金項目：食品營養及生物活性物質的健康功能作用研究。

作者簡介：鄒瀟瀟（1998—），女，在讀碩士研究生，研究方向：生物活性物質功能評價。

通信作者：譚雨青（1990—），女，博士，副教授，研究方向：生物活性物質功能評價、水產品加工及副產品再利用。