體素內不相干運動擴散加權成像在前列腺癌鑒別診斷及Gleason分級中應用的Meta分析

郭定波，曾國飛，楊華，李雪嬌，歐芳元

作者單位：重慶市中醫院放射科，重慶 400021

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是老年男性泌尿生殖系統最常見的惡性腫瘤之一，近年來其發病率和病死率有持續上升的趨勢[1]。Gleason分級是判斷PCa 生物學活性和侵襲性的重要因素，并可作為PCa 預后的主要病理預測指標，指導疾病管理和治療策略[2]。PCa 的術前確診仍需依靠穿刺活檢并獲得Gleason 評分(Gleason score，GS)，而有創性活檢的檢出率約為62.2%[3]。因此，應用準確可靠的無創技術對PCa 的術前診斷和評估至關重要。擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)利用組織間水分子擴散差異，顯示出改進PCa 檢測的潛能，但經單指數模型DWI 計算所得的表觀擴散系數(apparent diffusion coefficients，ADC)不同程度混有微循環灌注成分，不能代表體素內的真實水分子擴散，而體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)-DWI 通過多b 值擬合可更精確地反映水分子的信號衰減情況，將真性擴散系數(true diffusion coefficient，D)和灌注相關假性擴散系數(perfusion-related pseudo-diffusion coefficient，D*)區分開來，并獲得反映腫瘤微循環的灌注分數(perfusion fraction，f)[4-5]。本文采用Meta分析方法旨在評估IVIM 各參數在PCa 鑒別診斷和Gleason分級中應用的價值。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索

于PubMed、Embase、Medline和Cochrane Library數據庫檢索建庫至2021年8月應用IVIM 各參數對PCa進行鑒別診斷和Gleason分級評估的相關英文文獻。檢索 詞 為 ：“DWI”“diffusion weighted imaging”“ADC”“apparent diffusion coefficient”“IVIM”“intravoxel incoherent motion” “prostate carcinoma”“prostate”、“cancer”“neoplasm”和“tumor”。由兩名研究者獨立檢索文獻，不一致時經協商確定。為盡可能覆蓋相關文獻，采用主題詞與自由詞結合的檢索方法，并對納入研究的參考文獻進行再次檢索。

1.2 納入標準

納入標準：(1)公開發表的關于IVIM 各參數用于區分PCa 與健康外周帶(peripheral zone，PZ)組織和/或 低 級 別(low-grade，LG) PCa 與 中/高 級 別(intermediate/high-grade，HG) PCa 的前瞻性或回顧性英文研究；(2)可提取到至少包含D、D*、f 的均值和標準差數據；(3)以病理學和/或臨床長期隨訪結果為診斷“金標準”；(4)相同主題文獻補充數據后重新發表的研究，采用最新研究數據；(5)對照組的感興趣區(regions of interest，ROI)為健康PZ 組織。本研究經重慶市中醫院倫理委員會審批，免除受試者知情同意，批準文號：2020-ky-51。

1.3 文獻質量評價和數據

采用診斷準確性試驗質量評價工具2 (quality assessment of diagnostic accuracy studies 2，QUADAS-2)對納入研究進行分級評估，評價文獻質量及發生偏倚的可能性，并作出“是”(低度偏倚或適用性好)、“否”(高度偏倚或適用性差)或“不清楚”(缺乏相關信息或偏倚情況不確定)的判斷[6]。并提取納入各項研究的基本特征、PCa灶和健康外周帶組織的IVIM各參數值、LG PCa和HG PCa的IVIM各參數值等。

1.4 統計學分析

采用Stata 15.0 軟件進行Meta 分析，連續性變量數據采用加權均數差(weighted mean difference，WMD)及其95%CI作為統計效應量，并繪制森林圖。采用Cochran-Q檢驗及I2值分析研究間的異質性，I2＞50%且P＜0.1 表示研究存在異質性[7]。若存在明顯異質性，則需對異質性來源進行探討，利用亞組分析排除可能與本研究相關的異質性因素。通過Begg檢驗評估發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索與質量評價

按預先制訂的標準篩選后，最終納入13 篇文章[8-20]，涉 及504 例 患 者 和821 個ROIs (464 個PCa ROIs，357個PZ ROIs)。文獻篩選流程見圖1，基本特征見表1，IVIM 關于前列腺癌的特征資料見表2 和表3。本研究主要從PCa的鑒別診斷和Gleason分級兩部分進行討論。鑒別診斷部分共包含11 篇[8-18]文獻，其中1 篇[15]沒有ADC 相關數據。Gleason 分級部分納入5 篇[16-20]文獻，其中2 篇[19-20]僅有PCa Gleason 分級相關數據。依據GS 將PCa 分為LG (GS≤6)和HG (GS＞6)兩組。納入13 篇文獻的質量均較高，文獻質量評價結果見圖2。

圖1 文獻篩選流程圖。Fig.1 Flowchart of literature screening.

圖2 文獻質量評價圖。Fig.2 Risk bias assessment for included studies.

表1 納入研究的基本資料Tab.1 The basic data in studies included

表2 IVIM參數鑒別PCa和PZ的特征資料Tab.2 The characteristic data of IVIM parameters for PCa and PZ regions

表3 IVIM參數區分LG PCa和HG PCa的特征資料Tab.3 The characteristic data of IVIM parameters for LG PCa and HG PCa

2.2 IVIM參數鑒別診斷PCa與PZ組織的合并結果

與PZ 比較，PCa 的ADC、D 與f 值均明顯減低{WMD=-0.82 [95%CI(-1.01～-0.64)]，Z=8.69，P＜0.0001；WMD=-0.54 [95%CI(-0.78～-0.29)]，Z=4.34，P＜0.0001；WMD=-6.91 [95%CI(-12.12～-1.70)]，Z=2.60，P＜0.0001}；然而，PCa和PZ之間D*值差異無統計 學 意 義{WMD=0.21 [95%CI(-0.56～0.97)]，Z=0.53，P=0.60}。此外，與ADC 值比較，PCa 組織中D 值明顯減低{WMD=-0.20 [95%CI(-0.38～-0.03)]，Z=2.26，P=0.02}，見圖3。

圖3 IVIM 參數鑒別PCa 和PZ 的森林圖。3A：ADC 的森林圖；3B：D 的森林圖；3C：f 的森林圖；3D：PCa 中D 值和ADC 值差異結果的森林圖。注：IVIM：體素內不相干運動；PCa：前列腺癌；PZ：外周帶。Fig.3 Forest plots of IVIM parameters for PCa and PZ regions.3A:Forest plot of ADC;3B:Forest plot of D;3C:Forest plot of f;3D:Forest plot showing results of the difference between D and ADC in PCa Note:IVIM:intravoxel incoherent motion;PCa:prostate cancer;PZ:peripheral zone.

2.3 亞組分析結果

ADC、D 和f 值合并結果的異質性均較高(I2=96.1%，P＜0.01；I2=98.8%，P＜0.01；I2=94.1%，P＜0.01)，因此對可能影響本研究異質性的因素(發表年份，地區，研究類型，磁共振場強大小，b 值個數和最大b 值)進行亞組分析，結果顯示：ADC 值中亞洲地區的研究相應異質性水平有所下降(I2=50.1%，P=0.14)，PCa 的ADC 值 相較于PZ 顯著減低{WMD=-0.95[95%CI(-1.04～-0.85)]，Z=19.19，P＜0.0001}；D值中發表年份≤2015 的研究具有低水平異質性(I2=0.0%；P=0.70)，PCa 的D 值相較于PZ 顯著減低{WMD=-0.41 [95%CI(-0.47～-0.35)]，Z=13.44，P＜0.001}；f 值中最大b 值＜1000 的研究對應較低水平的異質性(I2=40.5%，P=0.17)，然而PCa 的f 值減低相較于PZ 差異不具有統計學意義{WMD=-2.59 [95%CI(-5.50～0.31)]，Z=1.75，P=0.08}。

2.4 發表偏倚分析

Begg 檢驗結果顯示：擴散參數(ADC 和D)及灌注參數(D*和f)均未發現明顯發表偏倚(P值分別為1.00、0.64、1.00、0.16)。

2.5 IVIM參數區分LG PCa與HG PCa的合并結果

與LG 組 比 較，HG 組ADC 值 和D 值 均 明 顯 減 低{WMD=-0.24 [95%CI(-0.30～-0.19)]，Z=8.06，P＜0.001；WMD=-0.25 [95%CI(-0.33～-0.17)]，Z=5.99，P＜0.001}，見圖4。

圖4 IVIM參數區分PCa和PZ的森林圖。4A：ADC的森林圖；4B：D的森林圖。注：IVIM：體素內不相干運動；PCa：前列腺癌；PZ：外周帶。Fig.4 Forest plots of IVIM parameters for HG PCa and LG PCa regions.4A:Forest plot of ADC;4B:Forest plot of D Note:IVIM:intravoxel incoherent motion;PCa:prostate cancer;PZ:peripheral zone.

3 討論

DWI 已被公認為腫瘤的影像生物標記，是腫瘤檢測和表征的關鍵工具[21],可區分腫瘤和非腫瘤組織，甚至可監測和預測治療反應[22]。從IVIM-DWI 數據中確定擴散和灌注信息可提高對腫瘤和正常組織的鑒別能力，有助于對腫瘤組織惡性程度進行分級。近年來，多項研究對不同類型癌癥的IVIM-DWI 各參數價值進行了探討[23-25]，在PCa患者中結果不盡相同，尤其是灌注分數f。因此，本文采用Meta分析的方法以探討IVIM 各參數關于PCa 研究結果中的不一致性，結果發現IVIM-DWI 適用于PCa 的鑒別診斷和Gleason 分級，參數D 值更是具有較大的表征價值和腫瘤分級作用，這是國內首次使用Meta 分析對PCa與健康PZ 組織進行鑒別診斷與分級評估，通過大樣本量數據分析獲得更加穩定和可靠的結果。在臨床工作中，D 值或有望成為無創性篩查PCa 和預測PCa侵襲性及預后的有效影像指標。

3.1 PCa鑒別診斷的Meta分析結果

本研究中，合并結果發現PCa 的ADC 值、D 值均明顯低于PZ 組織，PCa 灶上皮細胞增殖迅速且排列緊密，細胞內水分子的擴散運動顯著受限，表現為PCa組織的ADC值、D值降低。與PZ比較，PCa的灌注參數f 值減小，而D*值無顯著差異。對于D*及f 值的研究報道結果不一[12,16]，其原因可能與選擇的b 值范圍及最高b值有關。更多的低b值分布有利于D*值對微循環灌注信息表達，但同時易受其他因素的影響，如松弛效應和T2[26]，從而導致D*穩定性欠佳。高b 值下PCa中f值可能受微循環血流灌注量及血管通透性的雙重影響，其減小可能與癌灶中的血管通透性異常有關[27]。此外，本文還比較了PCa 的D 值與ADC 值差異，合并結果發現ADC 值顯著大于D 值，驗證了兩種不同擴散的存在[16]，證明IVIM 模型較單指數模型能夠更好地擬合信號衰減，剔除灌注成分影響的D值更能真實反映腫瘤組織內的擴散特征[28]。

3.2 PCa Gleason分級的Meta分析結果

Zhang 等[29]研究表明IVIM 定量參數值可作為術前預測腫瘤復發的潛在生物學標志物，這對未來預后研究有一定指導意義，因為IVIM參數評估PCa預后價值時，需要校正疾病的分期及分級。據此，本文進一步分析了IVIM 參數在PCa Gleason 分級預測中的價值。合并結果顯示HG 組的ADC 值、D 值明顯低于LG組，研究結果與Peng 等[30]的一致，但Pesapane 等[16]發現ADC 值能有效鑒別低、高危PCa，但其他IVIM 參數并無顯著差異，其原因可能是與所設置的b值過低有關。GS 越高，ADC 值、D 值越低，這可能與惡性腫瘤分化程度不同導致的組織結構和細胞密度差異有關[31]。此外，LG組和HG組的ADC值與D值之間并未發現顯著差異，這說明ADC值和D值對高、低級別PCa的鑒別能力相當，但有待在未來擴大樣本量進一步研究。

3.3 異質性及亞組分析

我們發現IVIM各參數鑒別PCa與PZ組織時存在較高的異質性。亞組分析結果顯示發表年份、地區和最大b值可能是異質性的來源，引起的異質性可能與IVIM 掃描參數的設置日趨完善、地區差異以及合理b值的選擇有關。Riexinger等[32]推薦理想情況下應該使用不少于16個b值來擬合IVIM信號，同時低b值比高b值更應受到重視。

3.4 局限性

本Meta 分析依然存在一些局限性。首先，研究存在一定異質性；其次，納入各研究采用不同b 值組合方案，b 值選擇和個數差異會影響結果的可比性，未來研究應集中在b 值的最優組合以及確定IVIM 參數的最優模型；第三，納入的部分研究[10,13]樣本量偏小，存在影響結論穩定性的潛在可能。最后，中央帶和移行帶PCa 關于IVIM 的研究較少，故未納入本次Meta分析，日后有待更全面、深入的擴展研究。

綜上所述，IVIM 參數適用于PCa 的鑒別診斷，D值可能比ADC 值在PCa 灶上的表征價值更大。另外，ADC 值與D 值可進一步區分Gleason 低級別和中/高級別PCa。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。