血清細胞因子在宮頸癌發生發展中作用的研究進展

高霞，張平，宋玉娥

(青島大學附屬青島市市立醫院婦科，山東 青島 266011)

宮頸癌是一種常見的婦科惡性腫瘤，發病率和病死率均居全球第4位，手術、放化療等是主要的治療手段，可有效清除腫瘤組織，抑制病情進展，延長患者生存時間[1]。但由于宮頸癌的隱匿性，多數患者在早期無明顯的癥狀和體征，極易出現漏診、誤診，導致患者確診時病情已進展至中晚期，部分患者喪失最佳治療機會，治療效果欠佳，預后不良[2-3]。近年來，血清細胞因子在多種惡性腫瘤的發生、發展中發揮關鍵性作用。有研究指出，人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)的持續感染與宮頸病變進展密切相關，而人體在抵御HPV感染的免疫應答過程中，白細胞介素(interleukin，IL)、輔助性T細胞(helper T cell，Th細胞)等細胞因子引起的免疫反應發揮重要作用[4-5]。免疫反應在腫瘤中發揮雙重作用，一方面抑制腫瘤的發生并清除腫瘤細胞；另一方面，部分免疫系統產生的免疫應答反應對腫瘤發揮負性調控作用，破壞抗腫瘤的免疫反應，誘導腫瘤細胞免疫耐受或逃逸，促進腫瘤進展[6-7]?？梢?，機體免疫反應可促進或抑制腫瘤的發生發展，分析血清細胞因子與宮頸癌之間的調節機制和關系可進一步明確宮頸癌的發病機制，預測疾病的發展、評估患者預后，更有利于后續制訂宮頸癌的防治策略。現就血清細胞因子在宮頸癌中作用的研究進展予以綜述，以為后續宮頸癌的治療提供參考。

1 IL

細胞免疫是指T細胞在接受抗原刺激后形成的效應T細胞與靶細胞特異性結合導致靶細胞破裂死亡的免疫反應[8]。IL-2、IL-6、IL-17等是細胞免疫過程中合成、分泌的重要IL類細胞因子，在機體感染HPV后的免疫應答中發揮關鍵作用，與腫瘤的發生、發展存在一定的關系[9]。

1.1IL-2 IL-2是Th1細胞合成分泌的一種細胞因子，能夠調節免疫功能[10]。有研究指出，IL-2可對HPV感染后的免疫應答反應發揮刺激作用，從而起到抗腫瘤作用，如IL-2能誘導自然殺傷細胞和細胞毒性T細胞等細胞分化，當IL-2水平升高時，誘導分化能力加強，繼而提高機體的抵抗能力，增強抗腫瘤效果[11]。另有研究指出，IL-2可與IL-2受體的復合物結合共同發揮作用，促進淋巴細胞的增殖、生長，且能促進干擾素的合成、分泌，進一步增強抗腫瘤作用[12]。目前已有臨床研究證實，IL-2在胃癌、結腸癌等惡性腫瘤中發揮關鍵作用，且能預測疾病的進展、預后等[13]。因此，臨床逐漸重視IL-2在宮頸病變進展過程中的抗腫瘤作用機制和價值。Li等[14]研究指出，隨著宮頸病變程度的加重，IL-2水平隨之下降。張玲和曲芃芃[15]研究發現，存在高危型HPV持續性感染的宮頸病變患者，病變嚴重程度越高，IL-2水平越低。由此可見，IL-2在宮頸癌的發生、發展過程中具有重要作用，當IL-2水平降低時，機體免疫活性被抑制，抗腫瘤作用減弱，腫瘤細胞出現大范圍浸潤和轉移。

1.2IL-6 IL-6是功能最廣泛的一種細胞因子，能夠參與多種細胞的生長和分化、免疫反應調節等[16]。IL-6的合成、分泌途徑較多，包括T細胞、B細胞等淋巴細胞，也包括成纖維細胞、巨噬細胞等非淋巴細胞，且細菌內毒素、中藥單體等部分抗原和非抗原性物質也可誘導、刺激IL-6的合成和釋放[17]。近年研究發現，IL-6水平升高能夠促進腫瘤的發生、發展、侵襲及轉移等，并與患者預后密切相關[18]。IL-6與其受體結合可通過Janus激酶/信號轉導及轉錄活化因子(Janus kinase-signal transduction and activator of transcription，JAK-STAT)、Ras/胞外信號調節激酶和磷脂酰肌醇-3-激酶介導的信號通路發揮生物學作用，當上述途徑被激活時，可促進血管內皮生長因子產生、B細胞增殖與分化，增強自然殺傷細胞的毒性和細胞毒性T細胞的活性，從而促進腫瘤組織新生血管形成及腫瘤細胞的生長和轉移[19]。IL-6在JAK-STAT通路中可激活受體分泌，繼而通過JAK的磷酸化作用激活STAT3，而磷酸化的STAT3可形成二聚體并轉移至細胞，激活轉錄的血管內皮生長因子基因，誘導血管內皮生長因子表達，促進腫瘤組織新生血管形成、腫瘤細胞的侵襲和轉移[20]。趙子龍等[21]研究指出，IL-6在膀胱癌、宮頸癌等上皮性腫瘤組織中表達升高，且在HPV感染的宮頸病變免疫應答過程中扮演重要角色。IL-6是免疫炎癥因子，相關研究證實IL-6可促進單核巨噬細胞、淋巴細胞等免疫細胞及炎癥細胞分泌繼發性細胞因子，且可活化或激活機體免疫細胞，促進腫瘤免疫[22]。另有研究指出，IL-6可增強細胞毒性T細胞活性，促進IL-2的合成分泌，并增強細胞絲氨酸酯酶活性，從而促進細胞毒性T淋巴細胞殺傷腫瘤細胞[23]。IL-6水平與抗腫瘤效應密切相關，姚文娟等[24]研究表明，IL-6能夠調節宮頸癌的免疫應答過程，促進腫瘤細胞的增殖、分化，調控炎癥反應，從而促進宮頸癌的發生發展?？梢?，IL-6在宮頸癌的發生、發展過程中發揮關鍵作用，可作為監測疾病進展的分子標志物，對宮頸癌輔助診斷和療效評估具有重要意義。

1.3IL-17 IL-17是細胞毒性T淋巴細胞抗原8，是由活化、具有記憶性的CD4+T淋巴細胞合成、分泌的一種特有淋巴細胞，在上皮細胞、血管內皮細胞等細胞中均可見不同程度的表達，在機體免疫防御功能中發揮重要作用[25]。研究表明，IL-17能夠促進上皮細胞、成纖維細胞等發揮作用，且可誘導IL-6和單核細胞炎性蛋白的合成、釋放，同時參與細胞成熟、分化等過程[26]。目前，臨床已有研究證實，IL-7與多種惡性腫瘤有關，如前列腺癌、肺癌等，近年來其在宮頸病變中的作用逐漸受到關注[27]。有動物實驗指出，宮頸癌裸鼠中IL-7高表達能促進宮頸癌細胞腫瘤原性，促使腫瘤細胞分泌IL-6、IL-8，而IL-6和IL-8與宮頸癌的發生發展密切相關，表明IL-17能夠間接影響和刺激腫瘤細胞的增殖、生長，也與宮頸癌的發生發展有關[28]。張哲雄等[29]研究分析了HPV感染與IL-17表達的關系，結果顯示，HPV陽性患者和宮頸癌患者的IL-17表達明顯升高，IL-17能夠促進腫瘤細胞的增殖、生長。IL-17主要通過多種途徑在宮頸病變中發揮作用：①人體感染HPV后，可誘導IL-17大量的合成分泌，IL-17水平明顯升高；②IL-17可促進STAT3發揮作用，進一步促使IL-17大量合成分泌，繼而促進血管內皮生長因子、前列腺素E2等物質的合成，導致腫瘤組織出現大量新生血管形成，從而加快腫瘤組織的成熟、生長；③IL-17可對中性粒細胞起到聚集作用，導致機體免疫功能受到抑制，抗腫瘤效應減弱，大量腫瘤細胞得以持續性存活、增殖，從而促進惡性腫瘤的發生發展[30]。因此，IL-17與宮頸癌的侵襲、轉移等過程密切相關，可能作為宮頸癌中新的診斷標志物和治療靶點，為后續免疫治療奠定基礎，但未來還需進一步研究探索、分析。

1.4其他IL 在宮頸病變過程中，除IL-2、IL-6、IL-17等典型的IL類細胞因子外，還有其他IL類細胞因子在宮頸癌的發生發展過程中發揮一定的免疫調節作用，主要包括IL-1、IL-10等[31]。IL-1是一種促炎細胞因子，在生理、病理等狀態下均具有多種作用，主要由Th1細胞合成、釋放，通過介導細胞毒性和炎癥反應相關的免疫反應參與腫瘤細胞的生長、侵襲和轉移等過程[32]。有相關研究證實，宮頸癌患者IL-1水平明顯升高，且與腫瘤組織大小、臨床病理特征密切相關。IL-10在宮頸病變過程中也發揮一定作用，其主要由Th1、Th2等細胞合成、釋放，可抑制機體免疫功能[33]。Bermudez-Morales等[34]研究證實，宮頸病變患者IL-10表達明顯升高，且隨著宮頸病變程度的加重，IL-10水平隨之升高。Zheng等[35]研究表明，根據IL-10水平變化可判斷、預測宮頸病變的發展情況，為后續治療實施提供參考依據。研究發現，IL-37與宮頸病變相關，如Wang等[36]研究表明，IL-37可促進腫瘤細胞的擴散和轉移。因此，宮頸癌的發生、發展受多種IL類細胞因子影響，其可作為監測宮頸病變發生、發展及預后的生物標志物。目前，臨床主要分析IL類細胞因子水平與疾病發展的關系，但對于該類細胞因子在宮頸癌中的作用機制還需進一步分析，以期臨床后續能夠將IL類細胞因子作為治療靶點，為精準醫療提供理論依據。

2 Th細胞

正常情況下，機體細胞因子與免疫細胞維持動態平衡狀態，平衡狀態被打破、免疫功能紊亂時可促進惡性腫瘤的發生，并在疾病發展過程中發揮關鍵作用[37]。Th細胞和調節性T細胞等T淋巴細胞亞群均為人體免疫功能的重要組成部分，具有免疫監視、免疫調節等作用，Th細胞的組成和數量變化在腫瘤免疫逃逸中發揮重要作用，從而參與宮頸癌的發生發展[38]。

2.1Th17細胞 Th17細胞是CD4+效應性T細胞亞群，可分泌大量IL-17A、IL-17F、IL-21等細胞因子，有效清除細菌，其中IL-17還能夠刺激多種細胞產生IL-6、腫瘤壞死因子-α等，趨化中性粒細胞，誘導炎癥反應的發生[39]。而IL-21能夠利用STAT3途徑誘導Th0細胞分化為Th17細胞，并進一步刺激IL-17的合成、釋放，具有放大和維持Th17細胞的作用，促進新生血管形成以及腫瘤細胞生長、浸潤和轉移[40-41]。有研究指出，胃癌、結腸癌等惡性腫瘤患者外周血和腫瘤組織中Th17高表達，且能夠影響患者預后[42]。目前，臨床上雖已有研究表明Th17細胞與腫瘤密切相關，但Th17在腫瘤免疫中的性質、作用和調控機制尚未形成共識。齊涵沁等[43]研究表明，宮頸癌患者外周血中調節性T細胞、Th17等細胞表達明顯升高，外周血Th17/調節性T細胞失衡與宮頸癌的發病、發展有關。張園等[44]研究也提出，Th17細胞在宮頸癌的發生、發展過程中發揮促腫瘤生長的作用，Th17細胞數量變化可反映腫瘤浸潤和轉移的潛能，可能與宮頸癌的生物學行為惡化及不良預后有關。腫瘤組織中Th17細胞數量增加可促使腫瘤組織的微血管密度升高、腫瘤血管上皮細胞生成，這可能是腫瘤生長、轉移及浸潤的重要作用機制[45]。總之，Th17細胞水平與宮頸癌的發生發展有密切關系，可作為早期判斷宮頸癌臨床分期和機體免疫狀態的一個重要指標，對預測腫瘤組織的浸潤和轉移潛能、判斷患者預后具有一定指導意義。

2.2Th22細胞 Th22細胞是近年來發現的一種分泌IL-22的CD4+T細胞，可大量分泌IL-22細胞因子，但無法分泌IL-17和γ干擾素，其他免疫細胞也不會對Th22細胞產生干擾和影響[46]。Th22細胞的表型特征為CCR6+CCR4+CCR10+，其自身分泌的IL-22能夠與異二聚體相互結合形成IL-10R2/IL-22R1復合物，可激活JAK-STAT信號通路，引起炎癥反應，參與腫瘤的發生、發展過程，在機體免疫調節和組織修復中具有重要作用[47]。Jiang等[48]研究指出，IL-22與結腸癌、肺癌等惡性腫瘤的發生發展有關，主要通過JAK-STAT通路參與腫瘤的發生發展。有研究指出，正常人群和宮頸癌患者中Th22細胞占CD4+T淋巴細胞的比例分別為0.8%和1.3%，宮頸癌患者中Th22細胞明顯升高，提示Th22細胞在宮頸癌中具有重要作用[49]。Th22細胞分泌的多種細胞因子能夠刺激蛋白激酶B通路的持續活化，導致磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B系統失衡，繼而促進宮頸癌細胞的增殖[50]。綜上，Th22細胞能夠促進宮頸癌進展和免疫逃逸，與宮頸癌的臨床分期呈正相關，但上述因子在宮頸癌中的作用仍尚無準確定論，未來還需開展更多的研究進一步分析。

3 小 結

目前，宮頸癌發生發展的作用機制尚未完全明確，臨床認為HPV持續性感染、腫瘤免疫細胞等互相影響，從而促進腫瘤的發生發展。宮頸癌的腫瘤組織存在多種血清細胞因子浸潤，其中IL類細胞因子、Th細胞等引起的炎癥反應、免疫效應均參與腫瘤的發生發展，且各血清細胞因子在腫瘤微環境中發揮的作用不同。因此，可通過調節免疫反應，減輕炎癥反應等手段，糾正宮頸癌患者免疫失衡狀態，深入研究宮頸癌腫瘤內環境的免疫調控機制，可能為宮頸癌的治療提供一種新思路。