聚丙烯藥包材原輔料總有機碳的E/L研究

周林璆　宋丹

摘? 要：本文通過提取研究和浸出物研究對醫用聚丙烯專用料的總有機碳（TOC）含量進行了分析。提取研究中通過比對2種不同提取方法的TOC測試結果，給出了適合生產企業的TOC質量控制分析方法。浸出物研究模擬藥企0.9%氯化鈉注射液生產工藝，考察從醫用聚丙烯專用料塑料包裝中析出的實際總有機碳含量。方法對醫用包材原輔料的質量控制提供了技術手段。對研究醫用聚丙烯藥包材原輔料與藥液相容性有重要參考價值。

關鍵詞：聚丙烯藥包材;總有機碳

1? 前言

直接接觸藥品的包裝材料是構成藥品的基本要素，對藥品質量和用藥安全有重要影響。溶出物是指從藥品接觸材料上遷移進入藥物制劑的一類物質。如果總有機碳控制在一個較低的水平，意味著從包裝材料遷移進藥液的有機物、微生物及細菌內毒素的污染處于較好的受控狀態。藥品包裝材料總有機碳超標，不但影響藥品質量，對人的健康安全也有重要影響。

目前國內沒有聚丙烯藥包材原輔料總有機碳的研究方法。中華人民共和國醫藥行業標準YY/T 0242-2007《醫用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》的化學性能和生物學性能中沒有總有機碳檢測項目。國家食品藥品監督管理局《直接接觸藥品的包裝材料和容器標準》對包裝材料溶出物的易氧化物、不揮發物等進行檢測，但不檢測總有機碳含量。歐洲藥典8.0只是對純化水的總有機碳進行了規定，對藥包材原輔料的總有機碳未做要求。2016年，美國藥典USP<661>提出對大包裝注射劑的包裝材料，檢測浸出液的總有機碳含量。但也只是針對醫用塑料包裝材料，對原輔料的總有機碳未做要求。《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則》也只針對直接包裝材料進行研究。

提取研究和浸出物研究簡稱E/L研究，是研究化學藥品與包裝材料相容性的有效工具。本文對藥品包裝原輔料的總有機碳進行了提取研究和浸出物研究。在提取研究中，測試條件采用了較藥企實際加工工藝更高的溫度和更長的加熱時間，制備不同檢驗液，對包裝原輔料的總有機碳進行提取。比對了2種提取條件下的TOC測試結果。浸出物研究模擬藥企0.9%氯化鈉注射液生產工藝，考察從塑料包裝中析出的實際總有機碳含量。

2? 試驗部分

2.1? 主要原料與儀器設備

醫用聚丙烯樹脂，蘭州石化公司。0.9%氯化鈉注射液，四川科倫藥業股份有限公司。總碳標準樣品，精確稱取鄰苯二甲酸氫鉀2.125g，用無二氧化碳水稀釋至1000mL，混勻，稀釋至所需濃度備用。無機碳標準樣品，先精確稱取3.50g的碳酸氫鈉，再稱取4.41g的碳酸鈉，用無二氧化碳水稀釋至1000mL，混勻，稀釋至所需濃度備用。TOC-V wp總有機碳分析儀，日本島津公司。P400P型壓片機，德國COLLIN公司。DSX-280B型手提式壓力蒸汽滅菌器，上海申安。

2.2 ?標準曲線的制作

以標準樣品的濃度做橫坐標，平均面積做縱坐標建立標準曲線。總碳標準曲線為Y=194.6X+39.41，r=0.9999。無機碳標準曲線為Y=160.5X+21.2，r=0.9996。

2.3? 測試與表征

2.3.1? 提取研究

稱取相同質量樣品，采用粒料直接提取和壓塑片材提取兩種方法制備檢驗液。提取方法如下：

粒料直接提取法：取2個250mL三角燒瓶（帶磨口塞），稱取12g粒料樣品分別裝入三角燒瓶，加入0.9%氯化鈉注射液100mL。同時做空白試驗。以牛皮紙將三角燒瓶封口，置于高壓滅菌鍋中121℃，滅菌1h。檢驗液冷卻后備用。

壓塑片材提取法：分別稱取粒料樣品12g，采用溢料式模具制樣，壓塑0.45mm厚試樣。將壓好的試樣裁成0.45mm×5mm×50mm的樣片。取2個250mL三角燒瓶（帶磨口塞）分別裝入壓好的樣片，加入0.9%氯化鈉注射液100mL。同時做空白試驗。以牛皮紙將三角燒瓶封口，置于高壓滅菌鍋中121℃，滅菌1h。檢驗液冷卻后備用。

在總有機碳分析儀上對制備的檢驗液進行檢測。采用差減法，將樣品中總碳的含量減去無機碳的含量得到TOC含量。

2.3.2? 浸出物研究

模擬藥企0.9%氯化鈉注射液生產工藝。不添加其它添加劑，在無菌化驗室用醫用聚丙烯專用料吹瓶，吹瓶溫度與瓶子厚度與藥企一致。灌裝0.9%氯化鈉溶液，將灌裝好的溶液在115℃下恒溫滅菌0.5h后降溫至60℃以下，靜置至室溫。對0.9%氯化鈉溶液進行TOC分析。

3? 結果與討論

3.1? 提取研究

3.1.1? 兩種提取法TOC結果比對

對粒料直接提取制備的檢驗液和壓塑片材制備檢驗液進行TOC測定，考察同一批次下兩種提取法的TOC含量。對于同一批試樣，在同一重量、同一溫度和加熱時間下，壓塑片材制備檢驗液的TOC含量均大于粒料直接提取的TOC含量。說明對于相同重量樣品，壓塑片材制備檢驗液可以更多的提取出樣品中的添加物質，更能反映包裝原輔料對藥品的污染程度。

4? 結論

4.1? 壓塑片材提取法和粒料直接提取法的TOC含量重復性均較好，相對標準偏差在4%以內。

4.2? 浸出物研究表明，醫用聚丙烯專用料塑料包裝遷移進藥液的TOC含量低于0.2mg/L

4.3?? 壓塑片材提取法的TOC測試靈敏度更高，更能反映包裝原輔料對藥品的污染程度。并且不需要對樣品進行吹瓶，操作簡便快捷，更適合工廠產品質量控制。所以適宜選擇壓塑片材提取法分析TOC含量配合生產分析。

參考文獻

[1]USP661.1 Plastic Materials of Construction、USP661.2 Plastic Packaging Systems for Pharmaceutical Use.

[2]國家食品藥品監督管理局《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》，2012年9月27日發布.

作者簡介：周林璆（出生日期1989.9.22 ），女 ，漢族 ，籍貫：寧夏 ，工程師 ，大學本科 .