重視急性胰腺炎后糖尿病的發生與發展

錢蘇皖 童智慧

南京醫科大學金陵醫學院重癥醫學科，南京 210002

【提要】 急性胰腺炎后糖尿病(PPDM-A)是AP患者常見的并發癥。與其他類型的糖尿病相比，其發病機制、診斷標準及治療方法均有特殊之處。本文系統性闡述PPDM-A的命名變遷、診斷標準、流行病學、發病機制、危險因素、臨床特征及治療方法等，以期引起臨床醫師對PPDM-A發生與發展的重視。

AP是臨床常見的急危重癥，20%的患者會發展為重癥急性胰腺炎，出現胰腺壞死組織感染、器官功能衰竭等并發癥。近年來，隨著治療理念和綜合救治水平的提高，由胰腺壞死組織感染和器官功能衰竭所致AP患者的病死率已顯著下降，但其遠期并發癥引起越來越多的關注，其中一個并發癥就是急性胰腺炎后糖尿病(post-acute pancreatitis diabetes mellitus, PPDM-A)。PPDM-A給AP患者的生活質量和預期壽命帶來巨大影響，與其他類型的糖尿病相比，其發病機制、診斷標準及治療方法均有特殊之處[1-2]。但目前對PPDM-A的認識仍顯不足，缺乏專門的管理方案。本文對PPDM-A的發生與發展進行闡述，以期在臨床及研究工作中有所借鑒。

一、PPDM-A的命名

國際上對胰腺外分泌疾病后糖尿病的命名還未完全統一，目前主要有3c型糖尿病(type 3c diabetes mellitus，T3cDM)和外分泌胰腺糖尿病(diabetes of the exocrine pancreas, DEP)兩個名稱。T3cDM最早在2008年德國兩次小型研討會上提出[3-4]，2020年美國糖尿病協會(American Diabetes Association, ADA)在“糖尿病醫療保健”一文中正式提及“3c型糖尿病”一詞[5]。DEP是新西蘭學者Petrov在2017年提出的，主要包括胰腺炎后糖尿病(post-pancreatitis diabetes mellitus, PPDM)、胰腺癌相關糖尿病(pancreatic cancer-related diabetes,PCRD)、囊性纖維化相關糖尿病(cystic fibrosis-related diabetes, CFRD)等[6]，其中PPDM又包含PPDM-A和慢性胰腺炎后糖尿病(post-chronic pancreatitis diabetes mellitus,PPDM-C)(圖1)。相比較而言，兩個名稱各有特點，T3cDM是1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)概念的延續，但這一名稱包含甚廣，急、慢性胰腺炎，胰腺創傷，胰腺切除術，胰腺腫瘤，胰腺囊性纖維化，血色素沉著癥，纖維結石性胰腺病等胰腺外分泌疾病后的糖尿病均包括在內，而DEP相對獨立，其下有專門的PPDM-A這一分類，可與PPDM-C相區分。

圖1 外分泌胰腺糖尿病分類(引自文獻[7])

此外，在臨床上還需區分“胰腺炎后新發糖尿病(new onset diabetes after pancreatitis，NODAP)”與“PPDM”這兩個概念的差別。當AP或CP首次發作時，若通過檢測糖化血紅蛋白(hlycatedhaemoglobin,HbA1c)確認胰腺炎發病之前無糖尿病，則使用NODAP來描述更為準確。然而，若胰腺炎患者首次發作時未做HbA1c檢驗，基線HbA1c和血糖的數據缺失，胰腺炎發病之前是否存在糖尿病不得而知，則采用PPDM描述更為合適。鑒于臨床上AP患者首次發作入院前及入院時HbA1c的數據常有缺失，所以使用PPDM-A表示急性胰腺后糖尿病較為恰當[7]。在此，也呼吁臨床醫師在AP患者首次發作入院時需完善糖尿病的相關檢查。

二、PPDM-A的診斷標準和發病率

目前認為，所有符合ADA糖尿病診斷標準且有AP病史的成年人都應考慮PPDM-A，排除標準為已確診的T1DM、AP首次發作前的T2DM、或AP發病后3個月內的應激性高血糖。之所以采用3個月閾值，是因為HbA1c水平反映了患者測定前8～12周的平均血糖水平，具體診斷流程見圖2[1]。需要注意的是，PPDM-A的診斷并不一定要依賴于胰腺外分泌功能不全的存在，因為只有40%的PPDM-A患者存在胰腺外分泌功能不全，且在T1DM和T2DM患者中也發現胰腺外分泌功能降低的情況[8]。

注：PPDM為胰腺炎后糖尿病；HbA1c為糖化血紅蛋白

PPDM是DEP最常見的亞型，PPDM-A約占PPDM的4/5[1]。2010年新西蘭PPDM-A的發病率為1.8/100 000[9]，我國尚無確切的發病率報道。2014年代謝、營養和胰腺疾病的臨床流行病學調查(clinical and epidemiological investigations in metabolism, nutrition, and pancreatic diseases，COSMOS)小組發表的一項Meta分析顯示，AP首次發作后約23%患者會發生PPDM-A[10]，我國臺灣省2015年的一項研究調查顯示，有AP病史的人群患糖尿病的終生風險至少是普通人群的2倍[11]。2020年Bharmal等[12]隨訪了AP發作后2年內新發糖尿病的累積發生率，結果顯示NODAP的累積發生率在6個月時為3.3%，12個月時為7.2%，18個月時為9.2%，24個月隨訪時為11.2%，其發病率隨時間延長而增加，提示臨床醫師需在AP發作后對PPDM-A高危人群進行定期隨訪。

三、PPDM-A的發病機制

目前研究發現，PPDM-A的發病機制主要包括β細胞破壞、胰腺內脂肪沉積、IL-6介導的慢性低度炎癥狀態、脂質代謝紊亂、鐵代謝失調以及胰-腸-腦軸功能障礙所致胰腺激素和腸道激素異常[13]。腸道菌群紊亂是T2DM明確的發病機制之一，然而其在PPDM-A發生、發展中的作用目前尚不明確，有待進一步研究驗證。

1.β細胞破壞：筆者所在團隊對出院AP患者的內、外分泌功能進行了隨訪研究，發現胰腺壞死患者的糖尿病發生率較未發生胰腺壞死患者的糖尿病發生率高(38.2%比0，P=0.001)，多因素logistic回歸分析顯示胰腺壞死程度>50%是PPDM-A的獨立危險因素[14]。廣泛的胰腺壞死后β細胞大量被破壞，進而導致胰島素嚴重缺乏，從而產生糖尿病。因此，出現胰腺壞死的AP患者中，β細胞破壞在PPDM-A的發生中起到重要作用。然而無胰腺壞死的AP患者也會發生PPDM-A，其β細胞破壞較少，胰島素的缺乏程度不至于使其發展成為糖尿病，提示無胰腺壞死的AP后糖尿病潛在的發病機制不限于β細胞破壞，炎癥因子降低β細胞對高糖的反應性所致的胰島素抵抗、胰多肽分泌減少導致肝臟胰島素受體表達減弱可能是其主要發病機制[15]。

2.胰腺內脂肪沉積：既往研究表明，PPDM-A患者的胰腺內脂肪沉積顯著增加，為PPDM-A的危險因素[16-18]。胰腺內脂肪沉積導致胰腺周圍持續存在一種慢性低度炎癥狀態，進而導致胰島素分泌不足、胰島素信號轉導受損以及胰島素抵抗，以致糖代謝異常[19]。

3.IL-6：Lesina等[20]研究發現IL-6與PPDM-A顯著相關，并將IL-6確定為PPDM-A的主要細胞因子。循環IL-6通過降低胰島素刺激的胰島素受體β、胰島素受體底物-1和蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)的磷酸化來負向調節胰島素信號，還可以通過誘導巨噬細胞募集到組織來促進炎癥的發展和隨后胰島素信號的中斷，從而導致糖尿病的發生[21]。

4.胰腺激素：2018年Pendharkar等[22]研究發現PPDM-A患者混合膳食試驗后，血液中的胰島素、C肽水平顯著升高，但胰島素敏感性下降，餐后胰高血糖素和胰多肽水平無顯著變化。可能的解釋為在PPDM-A患者中存在早期β細胞代償機制，胰島素及C肽分泌增多，但胰島素敏感性會降低，且隨著病程進展，β細胞開始發生凋亡、壞死,導致胰島素分泌減少。

5.脂質代謝：研究發現PPDM-A患者的脂質代謝標志物甘油與游離脂肪酸水平顯著上升，表明脂肪分解是PPDM-A重要發病機制。脂肪分解增加異位脂質積聚會損害胰島素信號轉導；肝臟脂質的增加也會損害胰島素調節糖異生和激活糖原合成的能力；脂肪組織中脂解增加會促進其他組織中脂質的再酯化，并進一步加劇胰島素抵抗，從而導致糖代謝紊亂[23]。

6.腸道激素：與T2DM相比，PPDM-A患者的餐后胃泌酸調節素、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)和YY肽水平顯著降低，具體機制尚不明確，可能包括GLP-1信號通路受損、炎癥持續狀態、腸道免疫軸紊亂。另一個值得注意的是，在PPDM-A患者中，腸肽與促炎因子呈顯著負相關，這與T2DM患者截然相反[24]。

7.鐵代謝：PPDM-A患者的鐵調素水平顯著升高，腸道鐵吸收下調，循環鐵蛋白水平顯著降低，表明PPDM-A個體鐵代謝發生顯著改變為發病機制之一[25]，其原因可能為炎癥反應減少細菌對鐵的利用，過量的鐵在線粒體中積累，導致線粒體功能障礙，從而抑制三磷酸腺苷的產生，最終抑制胰島素的分泌[26]。

8.腸道菌群紊亂：在T2DM中腸道菌群通過影響主要代謝器官中的葡萄糖穩態和胰島素抵抗，以及控制腸道激素的產生而影響糖代謝[27]。然而其是否為PPDM-A的發病機制目前尚不明確。但Petrov[28]認為，AP的慢性炎癥和免疫系統激活可能通過改變腸道代謝環境、腸道通透性和腸-腦-胰軸來促進腸道菌群改變，同時外分泌胰腺功能障礙也會通過影響十二指腸PH值引起腸道菌群改變，從而影響糖代謝。

四、PPDM-A的危險因素

PPDM-A的發病危險因素與T1DM及T2DM存在一定區別，男性、青年、肥胖、胰腺炎反復發作、胰腺外分泌功能障礙等均是其患病的危險因素。值得注意的是，無論是輕癥還是重型AP都有發展成為PPDM-A的高風險，AP發作的嚴重程度與發展為PPDM-A的風險大小無關。

1.性別：研究表明，男性DEP的患病率顯著高于女性(1.32‰比0.93‰)，且PPDM-A和PPDM-C的發病率在男女性之間的差異均有統計學意義，提示男性患PPDM-A的風險比女性更高。然而胰腺癌相關糖尿病的患病率在男女之間的差異無統計學意義[29]。

2.年齡：年齡在20～29歲和30～39歲、有胰腺外分泌疾病病史的患者，新診斷糖尿病的風險顯著高于普通人群，40～59歲患DEP和T2DM的風險相當，而60～79歲患T2DM的風險往往高于DEP[30]，表明青壯年和中年人患PPDM-A的風險最高。

3.體重指數：英國的一項研究使用了常規體重指數范圍，結果表明與T1DM患者相比，PPDM-A及T2DM患者中肥胖個體比例顯著增高[31]，說明肥胖個體患PPDM-A的風險增加。

4.胰腺炎反復發作：2次或2次以上AP復發的患者胰腺總體積顯著降低，β細胞質量顯著減少，患PPDM-A的風險顯著增加。但在復發1次或無復發的個體中，胰腺總體積沒有顯著減少，患PPDM-A風險并未增加[32-34]。

5.胰腺外分泌功能障礙：糖尿病患者胰腺外分泌功能障礙的發生率較高。囊性纖維化CTFR基因突變致使胰腺外分泌功能障礙，導致CFRD。2020年一項研究調查胰腺外分泌功能不全與PPDM-A之間間隔超過1年的個體，發現胰腺外分泌功能障礙與PPDM-A的風險呈顯著相關[34]。

6.其他：有AP病史的患者無論發作時病情的嚴重程度如何，都有發展為PPDM-A的高風險傾向,輕癥AP患者發展為PPDM-A的風險也很高。痛風會增加女性患PPDM-A的風險，然而在男性當中痛風并非PPDM-A的危險因素[35-36]。

五、PPDM-A的臨床特征與治療方法

PPDM-A的臨床特征為胰腺內分泌及外分泌功能均受損，胰島損傷影響β、α和PP細胞分泌激素,低胰島素、胰高血糖素和胰多肽的結合導致血糖水平波動大,從而導致血糖控制較差，從輕度損害到低血糖頻繁發作，即脆性糖尿病，其胰島素用量、HbA1c水平、重度低血糖和低血糖昏迷發生率顯著高于T2DM；其遠期特征為患癌癥的風險較高，死亡年齡較低，病死率較高[37-39]。

由于疾病復雜程度不同，胰島素缺乏程度不同，目前尚無治療PPDM-A統一的實踐指南。藥物治療方面大多是經驗治療。目前推薦二甲雙胍為最佳一線治療藥物，因其可以提高PPDM-A患者生存率，但由于脆性血糖難以控制，有時又需要早期啟動胰島素治療。其他一些經典降糖藥物在臨床使用中需要關注的問題也頗多。

1.二甲雙胍：在糖尿病早期血糖僅輕度升高或伴有明顯的胰島素抵抗時，推薦二甲雙胍。新西蘭全國胰腺和代謝疾病流行病學(nationwide epidemiology of pancreatic and metabolic diseases,NORMA)項目的一項研究表明，患有PPDM-A的個體中使用二甲雙胍者與從不使用抗糖尿病藥物者相比生存率顯著提高，但二甲雙胍對PCRD患者無效。目前二甲雙胍單藥劑量1 000 mg/d是PPDM-A最佳的一線藥物治療[40]。

2.胰島素：由于胰腺炎癥后β細胞功能障礙，腸道消化吸收障礙及腸促胰素分泌減少，機體對高血糖反應敏感性降低，有時口服降糖藥很難控制PPDM-A血糖水平，導致啟用胰島素時機較早。研究表明胰島素作為PPDM-A的一線治療與顯著降低病死率無關，且與首次AP發作進展為復發性AP或慢性胰腺炎的風險增加相關；可能的生物學機制包括胰腺內脂肪沉積驅動的胰腺組織低度炎癥和纖維化[41]。

3.其他降糖藥物：磺脲類和格列奈類屬于胰島素促泌劑，可增加胰島素的分泌，導致低血糖風險增高，而慢性高胰島素血癥可能成為胰腺癌發生的高危因素；噻唑烷二酮類藥物有增加骨折風險可能，而胰腺外分泌功能障礙患者容易合并骨質疏松；α-糖苷酶抑制劑可能加劇現有的胰腺外分泌功能不足所致的消化不良；GLP-1受體激動劑和二肽基肽酶4抑制劑屬于腸促胰素類藥物，這些藥物雖能促進胰島素分泌，但胃腸道不良反應明顯；鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑可增加尿糖排泄，降低血壓、血糖、血脂和血尿酸水平，但同時可能會導致營養物質丟失，有脫水及酮癥酸中毒的風險[42]。

4.拮抗抑胃肽(gastric inhibitory peptide,GIP)受體：隨著PPDM-A發生機制研究的不斷深入，由其發病機制驅動的一些新藥物靶點為治療帶來新的希望。PPDM-A的一個特征是GIP水平升高和胃泌酸調節素水平降低[43]。Gasbjerg等[44]研究表明，GIP(3-30)NH2是一種有效和特異的GIP受體拮抗劑，能導致GIP誘導的胰島素分泌等受到82%的抑制。未來的研究可關注混合餐飲試驗后給予GIP(3-30)NH2刺激對餐后胰島素分泌的影響，GIP對脂肪組織中三酰甘油沉積的重要性，以及GIP對餐后抑制骨吸收的重要性等問題。

5.胃泌酸調節素模擬物(oxyntomodulin mimetics, OXM)：OXM是胰高血糖素原肽的衍生物，主要由腸道L細胞分泌, 其主要作用為調節飽腹感、胃排空和控制葡萄糖代謝。一項病例對照研究對葡萄糖依賴的胰島素肽、胰高血糖素樣肽-1、OXM和YY肽進行檢測，結果發現與T2DM患者和健康對照者相比，PPDM-A患者中OXM水平顯著降低,其顯著增加了胰島素抵抗并減緩了血糖波動[45]，目前認為合成具有最佳比例的GLP-1和胰高血糖素受體激活的OXM作為抗糖尿病藥物比修飾一種“母體”肽(即GLP-1和胰高血糖素)更有希望[46]。

6.酮癥模擬物：PPDM-A患者酮體和空腹血糖之間反向關聯，抑制酮體生成是AP發作后葡萄糖代謝紊亂的最早變化之一[47]。研究發現PPDM-A患者攝入含酮單酯β-羥丁酸(ketone monoester β-hydroxybutyrate，KEβHB)的飲料會急劇升高血酮體濃度并降低血糖濃度，外源性補充酮體是有前景的一種降糖治療[48]。然而值得注意的是，腹部脂肪分布會影響外源性補酮對PPDM-A的治療效果，特別是胰腺內脂肪沉積高的個體，補酮可能無法獲得良好的血糖控制效果[49]。

六、總結與展望

綜上所述，PPDM-A臨床表現個體差異較大，診斷及治療均存在一定難度，應引起臨床醫師的高度重視。隨著PPDM-A發病機制的研究，特別是對胰腺外分泌和內分泌如何通過分泌遞質IL-6、GIP、OXM等與其他器官相互作用研究的不斷深入，基于其發病機制中關鍵致病靶點的新型治療方法有望實現，GIP受體、GLP-1受體和胰高血糖素受體活性的操縱以及外源性酮補充誘導等有望成為PPDM-A治療的重要策略。未來需要制定多學科的循證醫學指南，引領PPDM-A進入規范化、系統化、精準化以及個體化的診療新時代。

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