達拉非尼聯合曲美替尼治療黑色素瘤致皮膚不良反應的Meta 分析

王瑞航，劉曉波，廖 思，華 鵬

（1.大理大學藥學院，云南大理 671000；2.云南省第三人民醫院藥劑科，昆明 650000）

黑色素瘤是所有惡性腫瘤中最具侵襲性和復雜性的一種腫瘤，一旦擴散轉移將危及患者生命。在全球范圍內，每年約有5.55 萬例癌癥患者死于黑色素瘤〔1〕，其中原癌基因蛋白B-raf（proto-oncogene proteins B-raf，BRAF）突變型黑色素瘤約占黑色素瘤50%〔2〕。在此背景下，BRAF 抑制劑被用于治療BRAF V600 突變型黑色素瘤，并且研究發現BRAF抑制劑與絲裂原活化細胞外信號調節激酶（mitogenactivated extracellular signal regulated kinase，MEK）抑制劑聯合使用可大幅提高患者客觀反應率和5年總生存率〔3-11〕。

盡管具有治療優勢，但這種治療方法與多種皮膚不良事件相關聯，從相對良性的濕疹到更嚴重的炎癥，甚至誘發第二惡性腫瘤〔3-4〕。如果不及早發現和治療，它不只會干擾患者對治療的依從性，還可能導致嚴重的發病率和死亡風險。對此，臨床醫生需要了解和掌握達拉非尼（BRAF 抑制劑）和曲美替尼（MEK 抑制劑）相關皮膚不良反應的發生率和特征以進行早期預防和干預，確保患者獲得最大的治療收益并避免不必要的治療中斷。目前尚未有研究對此進行匯總分析，因此，本文對達拉非尼聯合曲美替尼在臨床使用過程中出現皮膚不良反應的情況進行評估，旨在為臨床提供更多的循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究對象①年齡＞18 歲；②由病理學及影像學確診為黑色素瘤。

1.1.2 研究類型國內外公開發表的達拉非尼聯合曲美替尼治療黑色素瘤的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）或前瞻性隊列研究（Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗）。

1.1.3 干預措施對于達拉非尼聯合曲美替尼治療黑色素瘤致所有等級皮膚不良反應發生率的評估，試驗組：達拉非尼（150 mg，2 次/d）+曲美替尼（2 mg，1 次/d）；對照組：不限。對于達拉非尼聯合曲美替尼對比BRAF 抑制劑單藥療法致所有等級皮膚不良反應的評估，試驗組：達拉非尼（150 mg，2 次/d）+曲美替尼（2 mg，1 次/d）；對照組：BRAF 抑制劑單藥療法，如達拉非尼、威羅菲尼。

1.1.4 結局指標明確描述了是由達拉非尼聯合曲美替尼引起的所有等級皮膚不良反應，包括：①皮疹；②瘙癢；③角化過度；④脫發；⑤皮膚乳頭狀瘤；⑥痤瘡樣皮炎；⑦皮膚鱗狀細胞癌；⑧干性皮膚；⑨紅斑。所有皮膚不良反應的嚴重程度均使用常見不良事件評價標準（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）5.0 版進行分級。所有等級的皮膚不良反應包括嚴重等級和其他所有嚴重程度較低的皮膚不良反應，等級為1～5。

1.2 排除標準①綜述、病例報道、會議摘要、案例報告、回顧性研究；②樣本量＜20；③先前已經接受過BRAF 抑制劑（有或沒有MEK 抑制劑）治療且停止治療＜12 周；④未注明藥物劑量；⑤無主要結局指標；⑥重復發表、數據相同的文獻。

1.3 資料來源與檢索策略計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science 以及中國知網、維普、萬方、中國生物醫學文獻數據庫中的相關文獻，檢索時間為自建庫至2020 年12 月。中文檢索詞：達拉非尼、曲美替尼和黑色素瘤；英文檢索詞：dabrafenib、trametinib 和melanoma。

1.4 文獻篩選與數據提取由2 名研究者根據納入標準和排除標準獨立篩選文獻，并交叉核對，若意見不統一，請求第三方決定是否納入。使用Excel工作表提取納入研究基本信息：第一作者、發表年份、患者年齡、研究類型、樣本量、治療方案以及結局指標等。

1.5 質量評價對于RCT，采用Cochrane 協作網推薦的質量評價標準來評價研究的偏倚風險。采用改良版Jadad 量表〔12〕來評價納入研究質量，內容包括：①隨機序列的產生：隨機數字表或類似方法計2分；描述為隨機試驗，但未描述隨機的方法計1 分；采用交替分配的方法，如單雙號計0 分。②隨機化隱藏：使用的分配方案使醫生和實驗者無法預知分配序列的方法計2 分；只表明用隨機數字表或其他隨機分配方案計1 分；采取的方法均不能防止分組的可預測措施計0 分。③盲法：采用了完全一致的安慰劑片或類似方法計2 分；試驗描述為盲法，但未描述方法計1 分；未采用雙盲或方法不恰當計0分。④退出與失訪：描述了退出與失訪的數目和理由計1 分；未描述退出與失訪數目或理由計0 分。總評分7 分，1～3 分為低質量，4～7 分為高質量。

對于前瞻性隊列研究，采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）〔13〕進行文獻質量評價，評價內容如下：①選擇性：暴露隊列的代表性、非暴露隊列的代表性、暴露因素的確定和研究開始前是否有研究對象發生結局事件；②可比性：是否控制混雜因素；③結局：結局事件的評估、隨訪是否充分和隨訪的完整性。滿分為9 分，一般總分＞5 分的研究可納入Meta 分析，5～7 分為中等質量研究，8 分及以上為高質量研究。

1.6 統計分析采用Stata 15.1 軟件計算達拉非尼聯合曲美替尼治療黑色素瘤所致皮膚不良反應的發生率；采用RevMan 5.3 軟件評價達拉非尼聯合曲美替尼對比BRAF 抑制劑單藥治療致皮膚不良反應的相對危險度（relative risk，RR）及95%置信區間（confidence interval，CI）。P＜0.05 為差異有統計學意義。采用Q 檢驗和I2檢驗進行異質性檢驗，采用I2和P 值作為統計量來評價異質性的大小。當I2＜50%且P＞0.1 時，采用固定效應模型，反之則采用隨機效應模型。若異質性較大，通過敏感性分析檢驗結果的穩定性。

2 結果

2.1 檢索結果共檢索出文獻3 842 篇，通過排除重復文獻及閱讀題目和摘要后獲得37 篇文獻，再結合納入、排除標準，最終納入10 篇文獻，均為英文文獻，共2 623 例患者。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征與質量評價納入研究發表于2012—2020 年，其中包括6 篇RCT〔3-8〕，4 篇前瞻性隊列研究〔14-17〕，研究對象中位年齡為47～58歲。根據納入文獻質量評價，6 篇RCT 質量評分≥4分，4 篇前瞻性隊列研究質量評分≥6 分，均為中高質量的研究。納入研究的基本特征與質量評分見表1，6 篇RCT 文獻偏倚風險分布圖、文獻風險評估結果見圖2～3。

表1 納入研究的基本特征與質量評分

圖2 文獻偏倚風險分布圖

圖3 文獻風險評估結果

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 達拉非尼聯合曲美替尼治療黑色素瘤致所有等級皮膚不良反應的發生率（1）皮疹：9 項研究〔3-5，7-8，14-17〕（2 418 例患者）報道了所有等級皮疹的發生率。經異質性檢驗，I2=46.47%＜50%，P=0.06＜0.1，提示異質性較大，采用隨機效應模型。結果顯示：達拉非尼聯合曲美替尼致所有等級皮疹的發生率為22%［95%CI（0.19，0.26）］。見圖4A。

（2）瘙癢：6 項研究〔3-5，7，15-16〕（2 196 例患者）報道了所有等級瘙癢的發生率。經異質性檢驗，I2=12.32%＜50%，P=0.34＞0.1，提示異質性較小，采用固定效應模型。結果顯示：達拉非尼聯合曲美替尼致所有等級瘙癢的發生率為10%［95%CI（0.08，0.11）］。見圖4B。

（3）角化過度：6 項研究〔3-4，7，14-16〕（1 354 例患者）報道了所有等級角化過度的發生率。經異質性檢驗，I2=48.62%＜50%，P=0.08＜0.1，提示異質性較大，采用隨機效應模型。結果顯示：達拉非尼聯合曲美替尼致所有等級角化過度的發生率為7%［95%CI（0.04，0.10）］。見圖4C。

（4）脫發：5 項研究〔3-5，7，15〕（2 170 例患者）報道了所有等級脫發的發生率。經異質性檢驗，I2=0.00%＜50%，P=0.74＞0.1，提示異質性較小，采用固定效應模型。結果顯示：達拉非尼聯合曲美替尼致所有等級脫發的發生率為5%［95%CI（0.04，0.07）］。見圖4D。

（5）皮膚乳頭狀瘤：4 項研究〔3-4，7，14〕（1 252 例患者）報道了所有等級皮膚乳頭狀瘤的發生率。經異質性檢驗，I2=28.5%＜50%，P=0.24＞0.1，提示異質性較小，采用固定效應模型。結果顯示：達拉非尼聯合曲美替尼致所有等級皮膚乳頭狀瘤的發生率為1%［95%CI（0.01，0.03）］。見圖4E。

（6）痤瘡樣皮炎：5 項研究〔3-6，15〕（2 267 例患者）報道了所有等級痤瘡樣皮炎的發生率。經異質性檢驗，I2=79.42%＞50%，P=0.00＜0.1，提示異質性較大，采用隨機效應模型。結果顯示：達拉非尼聯合曲美替尼致所有等級痤瘡樣皮炎的發生率為10%［95%CI（0.06，0.14）］。見圖4F。

（7）皮膚鱗狀細胞癌：5 項研究〔3-5，7，16〕（2 120 例患者）報道了所有等級皮膚鱗狀細胞癌的發生率。經異質性檢驗，I2=76.54%＞50%，P=0.00＜0.1，提示異質性較大，采用隨機效應模型。結果顯示：達拉非尼聯合曲美替尼致所有等級皮膚鱗狀細胞癌的發生率為2%［95%CI（0.00，0.04）］。見圖4G。

（8）干性皮膚：5 項研究〔3-6，15〕（2 267 例患者）報道了所有等級干性皮膚的發生率。經異質性檢驗，I2=42.97%＜50%，P=0.14＞0.1，提示異質性較小，采用固定效應模型。結果顯示：達拉非尼聯合曲美替尼致所有等級干性皮膚的發生率為10%［95%CI（0.08，0.12）］。見圖4H。

（9）紅斑：4 項研究〔3-5，15〕（2 062 例患者）報道了所有等級紅斑的發生率。經異質性檢驗，I2=0.00%＜50%，P=0.63＞0.1，提示異質性較小，采用固定效應模型。結果顯示：達拉非尼聯合曲美替尼致所有等級紅斑的發生率為11%［95%CI（0.09，0.13）］。見圖4I。

圖4 所有等級皮膚不良反應Meta 分析森林圖

2.3.2 達拉非尼聯合曲美替尼對比BRAF 抑制劑單藥治療黑色素瘤致所有等級皮膚不良反應3 項研究〔3-4，7〕（1 227 例患者）報道了達拉非尼聯合曲美替尼和BRAF 抑制劑單藥治療組皮膚不良反應的發生率。經異質性檢驗，皮疹和皮膚鱗狀細胞癌I2＞50%，P＜0.1，提示異質性較大，采用隨機效應模型分析；瘙癢、角化過度、脫發和皮膚乳頭狀瘤I2＜50%，P＞0.1，提示異質性較小，采用固定效應模型分析。Meta 分析結果顯示：與單用BRAF 抑制劑相比，達拉非尼聯合曲美替尼降低了瘙癢、角化過度、脫發、皮膚乳頭狀瘤和皮膚鱗狀細胞癌的發生（P＜0.05），對皮疹無影響（P＞0.05）。見表2。

表2 所有等級皮膚不良反應的相對危險度

2.4 敏感性分析運用metainf 進行敏感性分析，發現2015 年Long 等〔3〕研究對達拉非尼聯合曲美替尼對比BRAF 抑制劑單藥治療黑色素瘤致所有等級皮疹的發生率影響較大。將其剔除后，異質性顯著降低（I2=41%，P=0.19），結果具有統計學意義［RR=0.57，95%CI（0.40，0.82），P=0.002］。其余指標剔除任意一篇，結果均無明顯變化。

2.5 發表偏倚以所有等級皮膚不良反應發生率為指標繪制倒漏斗圖，并進行Begg's 檢驗及Egger's檢驗，結果顯示：存在發表偏倚的可能性較小（P＞0.05）。見表3 和圖5。

圖5 倒漏斗圖

表3 皮膚不良反應對稱性檢驗

3 討論

達拉非尼聯合曲美替尼易引發皮膚不良反應導致其在黑色素瘤患者中的臨床應用受到限制。許多臨床試驗也報道了達拉非尼聯合曲美替尼在使用過程中引起皮膚不良反應的統計結果。因此，我們對現有研究進行匯總分析，旨在為臨床醫生提供更多的循證參考。本研究顯示，達拉非尼聯合曲美替尼最常發生的皮膚不良反應是皮疹，其次是紅斑、瘙癢、干性皮膚、痤瘡樣皮炎、角化過度、脫發和皮膚鱗狀細胞癌，發生率最低的是皮膚乳頭狀瘤（1%）。與BRAF 抑制劑單藥治療相比，達拉非尼聯合曲美替尼治療黑色素瘤會降低皮膚不良反應的發生。

非腫瘤性皮膚不良反應，如皮疹、痤瘡樣皮炎、脫發、干性皮膚等，其嚴重程度與藥物的暴露和劑量成正比〔18〕。輕度或中度皮膚不良反應不需要中斷治療，可以通過調整劑量或支持治療控制〔19〕，在某些情況下還可以局部使用糖皮質激素〔20〕。本研究表明皮疹是最常見的皮膚不良反應，通常在治療后2～6 周內發生，表現為紅斑疹和面部、頭皮、軀干受累區域的脫屑〔21〕。角化過度發生率約為7%，通常在治療后幾天到幾周內發生，表現為麻木、紅斑、細軟的角化斑塊、水泡或老繭〔21〕，外用糖皮質激素通常可以緩解癥狀〔20〕。脫發通常在治療后2～16 周內發生，表現為輕度稀疏或斑駁的頭發，可使用0.05%的丙酸氯倍他索治療〔22〕，其發病機制可能是BRAF 抑制劑中斷了毛發基質細胞的生長，導致毛囊消退〔20〕。腫瘤性皮膚不良反應（如：皮膚鱗狀細胞癌、皮膚乳頭狀瘤）被認為是BRAF 抑制劑單藥治療的特征性不良反應，發生率約為14%～26%〔23〕，其特點是角質形成細胞過度增殖，通常在用藥約16 周后出現，可以通過簡單的切除術進行治療〔20〕，也有研究表明口服維甲酸類維生素A 可能有預防效果〔24〕。目前認為原因可能是絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）途徑的反常激活與先前存在的原癌基因突變引起上游信號激活〔25〕，誘導了角化過度癥、角化棘皮瘤向鱗狀細胞癌的演變。另外，相比于BRAF 抑制劑單藥治療，聯合用藥整體上降低了所有等級的皮膚不良反應的發生。這可能是因為曲美替尼的加入抑制了下游MEK，防止MAPK 途徑的反常激活〔25〕。總之，對于達拉非尼聯合曲美替尼所引起的皮膚不良反應，臨床醫生應該加強管理和監測并定期隨訪。本研究具有一定局限性：（1）部分納入研究樣本量相對較小，較小的樣本量更有可能導致對毒性反應的高估；（2）由于Meta分析中研究人員對皮膚不良反應的觀察和記錄存在差異，可能會增加研究的臨床異質性；（3）由于納入研究大多來自西方，缺乏亞洲國家的數據，可能造成一定的選擇偏倚；（4）基于漏斗圖和對稱性分析，沒有發現顯著的發表偏倚，但證據并不充分。因此，需要進一步的大規模試驗來驗證我們的發現。

研究顯示皮疹的發生與激活表皮生長因子受體抑制劑治療反應呈正相關〔26〕，作為相同作用途徑的BRAF 和MEK 抑制劑，推測皮疹的發生與達拉非尼和曲美替尼治療反應可能也存在相同的關聯，需要進一步驗證。除此之外，使用糖皮質激素管理免疫相關不良事件可能會影響免疫療法的療效〔27〕，因此，糖皮質激素用于管理達拉非尼和曲美替尼致皮膚不良反應是否也會影響其療效值得進一步探索。