恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療乙肝肝硬化對(duì)患者血清纖維化標(biāo)志物的影響

王曉紅，沈愛春，王麗凈

（1.上饒市第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西 上饒 334000；2.上饒市第二人民醫(yī)院肝病科，江西 上饒 334000）

乙肝是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）持續(xù)感染引發(fā)的慢性肝臟疾病，致病因素較多，是導(dǎo)致肝臟纖維化的重要因素。據(jù)統(tǒng)計(jì)，隨著病情發(fā)展，HBV感染者中約1/4患者有肝硬化的可能，這也是慢性乙肝發(fā)展至肝硬化的必經(jīng)之路[1]。臨床治療乙肝肝硬化一直以抗病毒治療為主要手段，恩替卡韋是目前臨床應(yīng)用較多的抗病毒類藥物。但有研究[2]發(fā)現(xiàn)，單純抗病毒治療乙肝肝硬化患者預(yù)期效果不理想，聯(lián)合用藥是近年來臨床新的研究課題。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在肝膽疾病治療方面經(jīng)驗(yàn)豐富，其中扶正化瘀膠囊具有活血化瘀、養(yǎng)膽益膽的作用，開展其臨床應(yīng)用研究對(duì)探索中西醫(yī)結(jié)合治療乙肝肝硬化具有積極的臨床意義。基于此，本研究旨在探討恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療乙肝肝硬化對(duì)患者血清纖維化標(biāo)志物的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020 年1—12 月本院收治的48例乙肝肝硬化患者作為研究對(duì)象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，各24 例。對(duì)照組男15例，女9例；年齡16～67歲，平均（50.67±4.38）歲；病程1.5～20 年，平均（12.43±1.37）年。研究組男13例，女11 例；年齡15～64 歲，平均（49.55±4.82）歲；病程1.3～21 年，平均（14.47±1.13）年。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)檢查符合乙肝肝硬化確診標(biāo)準(zhǔn)[3]；所有患者對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他疾病引起的肝硬化；接受過抗病毒及抗纖維化藥物治療。

1.2 方法 對(duì)照組給予恩替卡韋（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20120038，規(guī)格：0.5 mg/粒）口服治療，每次0.5 mg，每天1 次，連續(xù)治療6 個(gè)月。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予扶正化瘀膠囊（上海黃海制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字Z20020073，規(guī)格：0.3g/粒）口服治療，每次1.5 g，每天3次，連續(xù)治療6個(gè)月。同時(shí)，根據(jù)兩組患者病情適當(dāng)采取護(hù)肝治療。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組治療后血清纖維化標(biāo)志物[透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）、層粘連蛋白（laminin，LN）、Ⅲ型前膠原（procollagen type-Ⅲ，PC-Ⅲ）]及乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）陰轉(zhuǎn)率、乙型肝炎病毒DNA（hepatitis B virus，HBV-DNA）陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/乙型肝炎e 抗體（hepatitis B e antibody，HBeAb）血清轉(zhuǎn)換率。采集患者晨起空腹靜脈血5 ml，經(jīng)離心機(jī)以1 200 r/min離心，分離血清，采用化學(xué)發(fā)光法檢測HA、LN、PC-Ⅲ水平；采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測HBeAg、HBeAb；采用PCR分析系統(tǒng)檢測HBV-DNA。HBeAg 轉(zhuǎn)陰判斷標(biāo)準(zhǔn)：治療前HBeAg陽性者轉(zhuǎn)為陰性且出現(xiàn)抗-HBe；HBV-DNA轉(zhuǎn)陰判斷標(biāo)準(zhǔn)：HBV-DNA定量＜1 000 copies/ml[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清纖維化標(biāo)志物比較 治療前，兩組血清纖維化標(biāo)志物HA、LN、PC-Ⅲ比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組血清纖維化標(biāo)志物HA、LN、PC-Ⅲ水平低于治療前，且研究組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組血清纖維化標(biāo)志物比較（±s，ng/L）Table 1 Comparison of serum fibrosis markers between the two groups(±s,ng/L)

表1 兩組血清纖維化標(biāo)志物比較（±s，ng/L）Table 1 Comparison of serum fibrosis markers between the two groups(±s,ng/L)

注：HA，透明質(zhì)酸；LN，層粘連蛋白；PC-Ⅲ，Ⅲ型前膠原。與本組治療前比較，aP＜0.05

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2.2 兩組HBeAg 陰轉(zhuǎn)率、HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率比較 治療后，研究組患者HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBVDNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率均高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組HBeAg、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率和HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率比較[n（%）]Table 2 Comparison of HBeAg,HBV-DNA negative conversion rates and HBeAg/HBeAb seroconversion rates between the two groups[n(%)]

3 討論

乙肝病毒持續(xù)感染是導(dǎo)致肝臟細(xì)胞大量壞死、組織纖維化的元兇，隨著病情不斷發(fā)展，部分患者會(huì)出現(xiàn)肝硬化，甚至轉(zhuǎn)變?yōu)楦伟Ｒ酝R床一直以抗病毒治療為主要手段，但效果不理想。臨床研究[5]發(fā)現(xiàn)，慢性乙肝的病情進(jìn)展與HBV的持續(xù)擴(kuò)散密切相關(guān)，阻止病毒擴(kuò)散對(duì)治療至關(guān)重要，而肝纖維化是慢性肝病向肝硬化轉(zhuǎn)變的過渡期，故治療中需抗病毒與抗肝纖維化同時(shí)進(jìn)行。目前，臨床治療乙肝肝硬化患者，以改善臨床病癥，有效延緩肝纖維化及肝硬化進(jìn)度為主要目的。

近年來，有研究[6]報(bào)道指出，抗病毒及抗肝纖維化治療對(duì)延緩病情進(jìn)展效果明顯。HBV-DNA是臨床判斷乙肝病毒擴(kuò)散程度的重要標(biāo)志，也是臨床觀察患者療效的參考指標(biāo)。高質(zhì)量的HBV-DNA檢測結(jié)果可作為判斷疾病發(fā)展的有效依據(jù)。肝纖維化和肝硬化既有共同點(diǎn)又存在差異，共同病理特點(diǎn)是肝組織彌漫纖維化，同時(shí)有假小葉和結(jié)節(jié)形成[7]。研究[8]顯示，慢性乙肝患者抗炎治療的難易程度與是否伴有纖維化有重要關(guān)系。肝纖維化具有可逆性，但隨著肝纖維化的程度加重，肝硬化癥狀將嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，而有效控制肝纖維化的進(jìn)展，是阻斷肝硬化發(fā)生的有利措施。至今為止，我國治療肝硬化尚存在一定的難度，乙肝病毒是影響肝硬化發(fā)展的重要原因，抑制病毒、改善肝臟功能是治療的關(guān)鍵。

肝纖維化是慢性肝病過渡到肝硬化的必經(jīng)過程，因此，治療肝硬化的同時(shí)采用抗病毒與抗肝纖維化治療十分重要。有研究[9]報(bào)道指出，抗病毒治療能改善代償期和失代償期乙肝病毒性肝硬化患者的肝功能，減少并發(fā)癥的發(fā)生，延長患者生存期。近年來，該治療措施已受到臨床專家的高度關(guān)注。但目前臨床研究[10]發(fā)現(xiàn)，單純抗病毒治療乙肝肝硬化患者并不能完全抑制肝纖維化的發(fā)展進(jìn)程，病毒并不是主導(dǎo)肝纖維化的決定性因素。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組血清纖維化指標(biāo)HA、LN、PC-Ⅲ水平低于對(duì)照組（P＜0.05）；研究組HBeAg 陰轉(zhuǎn)率、HBVDNA 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/HBeAb 血清轉(zhuǎn)換率均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。表明恩替卡韋與扶正化瘀膠囊治療乙肝肝硬化均有一定療效，但單獨(dú)使用無法達(dá)到預(yù)期效果，二者聯(lián)合應(yīng)用能起到抗病毒與抗纖維化的雙重效果，可明顯改善患者肝臟功能。分析原因?yàn)椋魈婵f可轉(zhuǎn)化為三磷酸鹽與HBV逆轉(zhuǎn)錄酶的dGTP競爭結(jié)合，具有抑制病毒復(fù)制的作用[11]。此藥在治療初期能快速持續(xù)抑制病毒載量，對(duì)肝硬化患者有一定效果。但因人體免疫系統(tǒng)對(duì)HBV耐受程度不同，單一抗病毒治療無法達(dá)到最終的治療目的。而扶正化瘀膠囊是針對(duì)肝硬化及肝纖維化“正虛血瘀”這一基本病機(jī)制成的抗肝纖維化藥物，主要成分有丹參、冬蟲夏草、桃仁、松花粉、絞股藍(lán)、五味子等，具有活血化瘀、益精養(yǎng)肝之功效。臨床研究[12]證實(shí)，扶正化瘀膠囊有修復(fù)肝細(xì)胞損傷，改善肝功能的效果，與本研究結(jié)倫類似。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療乙肝肝硬化效果顯著，抗肝纖維化作用明顯，有利于改善患者肝功能，值得臨床借鑒。