荷丹片治療血脂異常有效性及安全性的系統評價

林建國，姚魁武，徐舒欣，王擎擎

心血管疾病是全球最常見的疾病和死亡因素，而血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)重要的危險因素，2012年全國調查研究顯示，我國成年人血脂異常的總體患病率達40.40%[1]。2010年—2030年我國因人群血清總膽固醇(total cholesterol，TC)水平升高將導致心血管病事件增加約920萬例[2]，這預示著未來我國成年人血脂異常患病率增加及相關疾病負擔加重。

他汀類藥物是血脂異常藥物治療的基石，也是心腦血管病一級和二級預防的最重要藥物之一。絕大多數人對他汀的耐受性良好，但過去20年的臨床應用中，他汀類藥物也表現出多種毒副作用，如肌毒性、神經毒性、肝腎毒性、新發糖尿病、心腦血管副作用等[3]。中醫學認為血脂異常歸屬于“血瘀”“痰濁”等范疇，《靈樞·五癃津液別》：“五津之榖液和合而為膏者，內滲入于骨空，補益腦髓，而下流于陰股”，認為膏脂是五臟化生的重要物質，上行可濡潤頭竅腦髓，下行可流注于陰部下肢，為人體的精微營養物質，不可或缺。但膏脂太過、泛濫，則易導致脈道阻滯，氣血紊亂，傷及臟腑，需要及時調整。荷丹片為新型調脂中成藥，由荷葉、山楂、補骨脂、丹參、番瀉葉組成，具有化痰降濁、升清降濁之功效，可改善人體膏脂平衡。藥理學研究表明，荷丹片主要活性成分具有降脂減肥、降壓、降糖、抗氧化、抗衰老、抗動脈硬化、保護心血管等作用，對高脂血癥具有良好的治療效果[4-6]。目前有許多荷丹片治療血脂異常的臨床研究，但這些研究存在樣本量少、試驗設計簡略、證據等級低等情況，并且缺少與之相關的系統評價。鑒于此，本研究按照系統評價的研究方法，對荷丹片治療血脂異常的隨機對照試驗進行系統評價，以期為臨床實踐提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 篩選標準 ①研究類型：荷丹片治療血脂異常的隨機對照試驗，盲法不限。②研究對象：符合血脂異常診斷標準的病人，診斷標準可參照《中國成人血脂異常防治指南》[7]、《中藥新藥臨床研究指導(試行)》，或其他行業內認可的診斷標準。③干預措施：荷丹片聯合他汀類藥物或單用荷丹片治療，治療劑量及療程不限；對照措施為采用他汀類藥物。④排除標準：文獻重復發表；研究數據有誤、不全者；無法獲取全文者；綜述類及動物實驗研究。

1.2 結局指標 血清TC、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、臨床總有效率以及不良反應發生情況。

1.3 檢索方法 計算機全面檢索維普中文科技期刊數據庫(VIP)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據在線知識服務平臺、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、Cochrane 圖書館、MedLine、EMbase數據庫。檢索時間設為該數據庫最早收錄時間至2020年3月。中文檢索詞為“荷丹片”“血脂”。英文檢索詞為“Hedan Tablet”。

1.4 文獻篩選、資料提取 由 2 名研究者按照制定的篩選標準，獨立進行文獻的檢索和篩選，出現分歧時，雙方商討或由第3方介入，最后達成共識。之后由2名研究者對符合納入的文獻進行資料的提取匯總合并，形成資料提取表。

1.5 納入研究的質量評價 采用Cochrane Reviewers Handbook 5.1[8]提供的風險偏倚評估工具，對納入的文獻進行質量評價，包括隨機序列產生、分配隱藏、對實施者和受試者施盲、對結果評價者施盲、結局數據完整性、選擇性結果報告、其他偏倚來源等7個項目，逐條做出低風險、高風險、風險不清楚等3種評價結果。

1.6 統計學處理 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，定性資料用相對危險度(OR)表示效應統計量；定量資料用均方差(mean difference，MD)表示效應統計量；兩者均以效應值及95%置信區間(confidence interval， CI)表示合并結果。異質性檢驗使用Q檢驗，若I2 ≤50%，采用固定效應模型，若I2>50%，表明統計學異質性較大，采用隨機效應模型，兩者結果均采用森林圖(forest plot)表示，若結局指標所納入的文獻≥10篇，繪制漏斗圖評估是否存在發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻篩選的流程及結果 初步檢索出518篇相關文獻，經NoteExpress軟件和人工輔助查重后剩余190篇文獻。閱讀摘要后排除111篇文獻，閱讀全文后排除55篇文獻，最終共納入24篇[9-32]文獻，具體篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 研究的基本特征和質量評價 納入24項研究，涉及2 141例病人，其中13項研究為聯合用藥組和他汀組比較，例數分別為547例和520例；11項研究為荷丹片組和他汀組比較，例數分別為479例和485例；1項研究為聯合用藥組、荷丹片組及他汀組比較，例數分別為32例、48例、30例，納入研究的基本特征見表1。1項研究[9]未提及隨機分配，3項研究[10-12]采用隨機數字表法，2項研究[13-14]采用就診順序隨機法，其余18項研究提及隨機但未具體描述隨機分配方法。所納入的研究均未提及樣本量估算方法、分配隱藏及其他偏倚情況。詳見圖2。

表1 納入研究的基本特征

注：T為試驗組；C為他汀組；①為臨床總有效率；②為血脂。

2.3 Meta分析結果 根據干預措施不同，將24項研究進行亞組分析，分為亞組1：聯合用藥組和他汀組；亞組2：荷丹片組和他汀組。

2.3.1 TC 共24項研究[9-32]報道了TC水平。亞組1異質性檢驗結果為I2=97%，P<0.000 01，采用隨機效應模型，結果顯示：聯合用藥組治療后TC水平低于他汀組[MD=-0.61，95%CI(-0.89，-0.33)，P<0.000 1]。亞組2異質性檢驗結果為I2=42%，P=0.07，采用隨機效應模型，結果顯示：荷丹片組治療后TC水平與他汀組比較差異無統計學意義[MD=0.05，95%CI(-0.05，0.16)，P=0.33]。詳見圖3。

圖3 亞組1、亞組2治療后TC水平比較的森林圖

2.3.2 TG 共24項研究[9-32]報道了TG水平。亞組1異質性檢驗結果為I2=98%，P<0.000 01，采用隨機效應模型，結果顯示：聯合用藥組治療后TG水平低于他汀組[MD=-0.88，95%CI(-1.17，-0.59)，P<0.000 01]。亞組2異質性檢驗結果為I2=81%，P<0.000 01，采用隨機效應模型，結果顯示，荷丹片組治療后TG水平低于他汀組[MD=-0.19，95%CI(-0.33，-0.04)，P=0.01]。詳見圖4。

圖4 亞組1、亞組2治療后TG水平比較的森林圖

2.3.3 LDL-C 共24項研究[9-32]報道了LDL-C水平。亞組1異質性檢驗結果為I2=98%，P<0.000 01，采用隨機效應模型，結果顯示：聯合用藥組治療后LDL-C水平低于他汀組[MD=-0.63，95%CI(-0.94，-0.31)，P=0.000 1]。亞組2異質性檢驗結果為I2=77%，P<0.000 01，采用隨機效應模型，結果顯示，荷丹片組治療后LDL-C水平與他汀組比較差異無統計學意義[MD=0.06，95%CI(-0.09，0.22)，P=0.43]。詳見圖5、圖6。

圖5 亞組1治療后LDL-C水平比較的森林圖

圖6 亞組2治療后LDL-C水平比較的森林圖

2.3.4 HDL-C 共23項研究[9-21，23-32]報道了HDL-C水平。亞組1異質性檢驗結果為I2=99%，P<0.000 01，采用隨機效應模型，結果顯示，聯合用藥組治療后HDL-C水平高于他汀組[MD=0.23，95%CI(0.11，0.35)，P=0.000 2]。亞組2異質性檢驗結果為I2=99%，P<0.000 01，采用隨機效應模型，結果顯示，荷丹片組與他汀組治療后HDL-C水平比較差異無統計學意義[MD=0.08，95%CI(-0.04，0.19)，P=0.20]。詳見圖7、圖8。

圖7 亞組1治療后HDL-C水平比較的森林圖

圖8 亞組2治療后HDL-C水平比較的森林圖

2.3.5 臨床總有效率 共14項研究[9-15，18，20-22，25，29，32]報道了臨床總有效率，亞組1異質性檢驗結果為I2=0%，P=0.78，采用固定效應模型，結果顯示，聯合用藥組臨床總有效率高于他汀組[OR=3.89，95%CI(2.40，6.31)，P<0.000 01]。亞組2異質性檢驗結果為I2=20%，P=0.29，采用固定效應模型，結果顯示，荷丹片組臨床總有效率與他汀組比較差異無統計學意義[OR=1.58，95%CI(0.88，2.84)，P=0.13]。詳見圖9、圖10。

圖9 亞組1臨床總有效率比較的森林圖

圖10 亞組2臨床總有效率比較的森林圖

2.3.6 敏感性分析 通過變換統計模型對亞組1的TC、TG、LDL-C 、HDL-C、臨床總有效率進行敏感性分析，結果顯示：兩種統計模型計算結果相似，說明Meta分析結果穩定。詳見表2。

表2 不同結局指標的敏感性分析結果

2.3.7 不良反應情況 納入的24項研究中，4項研究[14，16-17，19]未報道不良反應及安全性情況，5項研究[11，13，21，24，28]報道未出現不良反應，其余15項研究共報道182例不良反應事件，包括上腹部不適、腹瀉、腹痛、腹脹、惡心、頭暈、口干、皮疹、轉氨酶升高等，癥狀均輕，均可耐受，停藥后自動緩解。Meta分析結果顯示：亞組1異質性檢驗結果為I2=45%，P=0.06，采用固定效應模型，結果顯示，聯合用藥組與他汀組不良反應發生率比較差異無統計學意義[OR=0.85，95%CI(0.56，1.30)，P=0.45]。亞組2異質性檢驗結果為I2=1%，P=0.40，采用固定效應模型，結果顯示，荷丹片組不良反應發生率低于他汀組[OR=0.47，95%CI(0.28，0.79)，P=0.005]。詳見圖11。

圖11 亞組1、亞組2不良反應發生率比較的森林圖

2.4 發表偏倚 用結局指標中的臨床總有效率繪制倒漏斗圖，結果顯示，分布不規律、不對稱，提示有發表偏倚可能。詳見圖12。

圖12 臨床總有效率的漏斗圖

3 討 論

血脂異常按中醫辨證可分為4種證型：痰濁內阻證、脾虛濕盛證、氣滯血瘀證和肝腎陰虛證，與脾、肝、腎三臟相關，病機為本虛標實，標實主要是痰、濕、濁、瘀[33]。《石室秘錄》曰：“肥人多痰及氣虛也，虛則氣不能運，故痰生之”。《醫學心悟》：“凡人嗜食肥甘，或醇酒奶酪，內濕從內受濕生痰，痰生熱，熱生風，故卒然昏倒無知也”。所以，治療血脂異常，先除肥人痰濕，兼顧疏通血脈。荷丹片中荷葉具有輕宣透邪、升清降濁、醒脾開胃、降脂減肥等功效[34]，明代《秘傳證治要訣》記載：“荷葉服之，令人瘦劣”。丹參具有保護心肌、擴張血管、抗動脈粥樣硬化的藥理作用[35]，可活血化瘀、涼血消癰。《婦人明理論》云：“一味丹參散，功同四物湯”。現代藥理研究表明，補骨脂中香豆素類成分可減少腫瘤壞死因子α誘導人臍靜脈內皮細胞的組織因子釋放，從而降低血栓形成的風險[36]。番瀉葉具有瀉熱行滯、通便利水、化痰降濁之功效，可促進腸胃消化。荷丹片集諸藥之優點，有效應對痰、濕、濁、瘀邪，對調控血脂發揮著中醫藥特色作用。此外，仍需注意治療血脂異常同時，需配合日常生活的管理，合理膳食：將飽和脂肪酸攝入量降至總熱量的7%以下，反式脂肪酸的攝入量降至總熱量的1%以下或更低，加強運動，生活規律，戒煙戒酒，控制血壓血糖。

本系統評價共納入24項研究，涉及2 141例病人，Meta分析結果顯示，聯合用藥組在降低TC、提高HDL-C水平和臨床總有效率方面優于他汀組，差異均有統計學意義。荷丹片組在降低TC、提高臨床總有效率方面與他汀組比較差異無統計學意義，但在降低TG水平方面優于他汀組。聯合用藥組不良反應發生率與他汀組比較差異無統計學意義。荷丹片組降低不良反應發生率優于他汀組。綜上所述，有效性方面，荷丹片治療血脂異常不劣于他汀類藥物；安全性方面，荷丹片不良反應較他汀類藥物少，副作用少，安全性較好。

本次系統評價局限性：①Meta分析所納入的研究方法學質量低，在隨機序列的產生、分配隱藏、盲法以及選擇性結果報告、其他偏倚等方面未進行描述，證據等級較低；②納入的研究樣本量少，皆為中文文獻，且為陽性發表，發表偏倚明顯；③對安全性的報道，過于簡潔，沒有解釋因果關系；④結局指標的統計學方法不一，即便是客觀指標也難以正確的量化評估。

臨床治療血脂異常，可充分發揮中西醫結合的優勢，靈活運用中醫藥的特點治療血脂異常，減少心血管事件的發生及西藥副作用，達到治未病的效果[37]。

利益沖突：文章及內容不涉及相關利益沖突。