阿司匹林和氯吡格雷在缺血性腦卒中急性期的應(yīng)用研究進展

楊世杰，柴爾青

缺血性腦卒中(ischemic stroke)也稱為腦梗死，是指各種腦血管病變所致腦部血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧性壞死，而迅速出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的一類臨床綜合征。腦卒中是我國成年人致死、致殘的首位病因，具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高和復(fù)發(fā)率高的特點[1]。先前有學(xué)者對我國2007年—2008年首次發(fā)生缺血性腦卒中的7 593例18歲及以上病人進行調(diào)查，結(jié)果顯示，3個月、6個月和1年的腦卒中復(fù)發(fā)率分別為10.9%、13.4%和14.7%[2]。多個研究表明，抗血小板治療(antiplatelet therapy)可以有效地降低缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)率[3-6]。而阿司匹林和氯吡格雷作為缺血性腦卒中抗血小板治療的一線用藥[7]，已被多個國家的相關(guān)治療指南推薦[8-12]。由于現(xiàn)階段國內(nèi)外相關(guān)指南及研究對阿司匹林和氯吡格雷在缺血性腦卒中急性期應(yīng)用方面的指導(dǎo)較為寬泛，其中有些國內(nèi)外權(quán)威缺血性腦卒中指南/共識的建議在具體的應(yīng)用劑量、應(yīng)用策略方面鮮有描述。氯吡格雷和阿司匹林的最佳負荷劑量是多少？兩種藥物的最佳維持劑量是多少？兩種藥物聯(lián)合作為雙重抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)時的最佳匹配方案是什么？這些疑問的解決，有助于提高藥物的治療效率，找到藥物治療的益處與其嚴(yán)重并發(fā)癥的平衡點，從而使病人得到更好的治療。因此，本研究就阿司匹林和氯吡格雷在缺血性腦卒中急性期的應(yīng)用進行綜述。

1 關(guān)于缺血性腦卒中急性期治療指南/共識推薦

總結(jié)近年來國內(nèi)外關(guān)于缺血性腦卒中急性期治療指南對阿司匹林和氯吡格雷的推薦。回顧指南發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)外相關(guān)指南建議急性缺血性腦卒中病人在發(fā)病后24～48 h內(nèi)盡早服用阿司匹林，推薦的維持劑量(maintenance dose)為50～325 mg/d[8，10，12]。國內(nèi)權(quán)威缺血性腦卒中指南/共識《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[11]建議：對于不符合靜脈溶栓(thrombolytic therapy)或血管內(nèi)取栓(endovascular thrombectomy)適應(yīng)證且無禁忌證的缺血性腦卒中病人應(yīng)在發(fā)病后盡早口服阿司匹林150～300 mg/d治療(Ⅰ級推薦，A級證據(jù))；而2018年《加拿大腦卒中最佳實踐建議：急性腦卒中管理第6 版更新》[8]建議對于未使用抗血小板藥物和未接受阿替普酶(alteplase therapy，rt-PA)治療的急性腦卒中病人應(yīng)用阿司匹林維持劑量為81～325 mg/d(A組證據(jù))。可見國內(nèi)外推薦的阿司匹林維持劑量范圍有相當(dāng)交集的部分，交集外的部分或許還需要進一步的研究，同時推薦的范圍應(yīng)更加細化并輔以應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)，以便更準(zhǔn)確地指導(dǎo)臨床用藥。

國內(nèi)外對于阿司匹林負荷劑量(loading dose)的推薦也不盡相同。2018年《加拿大腦卒中最佳實踐建議：急性腦卒中管理第6 版更新》[8]建議對于未使用抗血小板藥物和未接受阿替普酶治療的急性腦卒中病人，在腦血管成像排除顱內(nèi)出血和吞咽困難篩查完成并通過后，應(yīng)立即給予至少160 mg乙酰水楊酸作為一次性負荷劑量(證據(jù)等級A)。而國內(nèi)的相關(guān)缺血性腦卒中指南/共識中對于阿司匹林的負荷劑量未進行說明。再者，在阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用中，2019年《中國腦血管病臨床管理指南》[12]建議：對于未接受靜脈溶栓治療的輕型腦卒中及高危短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischaemic attack，TIA)(ABCD2評分>4分)病人，在發(fā)病24 h內(nèi)啟動雙重抗血小板治療[阿司匹林100 mg/d，聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d(首日負荷劑量為300 mg)](Ⅰ類推薦，A級證據(jù))。可見阿司匹林在雙重抗血小板治療方案中的劑量和其作為單藥使用時所采用的劑量有著不同的選擇。

在氯吡格雷應(yīng)用劑量的建議方面，國內(nèi)外建議的維持劑量為75 mg/d[10，12]，負荷劑量為300～600 mg(雙重抗血小板治療時)[8，10，12]。不難發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)外對氯吡格雷的應(yīng)用建議基本都是對于高危TIA(ABCD2評分>4分)或輕型非心源性腦卒中[美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分0～3分]的病人，且基本都是氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療。而國內(nèi)更多的指南建議氯吡格雷的維持劑量為75 mg/d，負荷劑量為300 mg。在單獨應(yīng)用氯吡格雷治療方面，2019年《中國腦血管病臨床管理指南》[12]建議：阿司匹林(50～325 mg/d)或氯吡格雷(75 mg/d)單藥治療均可以作為首選抗血小板藥物治療方法(Ⅰ類推薦，A級證據(jù))。可見，無論是氯吡格雷運用于聯(lián)合用藥中還是單藥治療中，其劑量為75 mg/d似乎成了國內(nèi)外共識。

在應(yīng)用策略方面，國內(nèi)外缺血性腦卒中指南/共識建議急性缺血性腦卒中病人在發(fā)病后24～48 h內(nèi)盡早服用阿司匹林；對于高危TIA或輕型非心源性腦卒中病人，建議氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療，持續(xù)21～30 d。可見，關(guān)于應(yīng)用策略方面的建議，國內(nèi)外有著相對一致的建議。詳見表1。

表1 國內(nèi)外有關(guān)急性期缺血性腦卒中治療指南現(xiàn)狀

2 阿司匹林和氯吡格雷在缺血性腦卒中急性期應(yīng)用的相關(guān)研究

總結(jié)近20年來國內(nèi)外阿司匹林和氯吡格雷在缺血性腦卒中急性期應(yīng)用的相關(guān)研究，其中包括阿司匹林和氯吡格雷的應(yīng)用劑量、應(yīng)用策略及相對應(yīng)的并發(fā)癥。

2.1 阿司匹林在缺血性腦卒中急性期應(yīng)用的相關(guān)研究 回顧研究發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)外對缺血性腦卒中急性期阿司匹林的應(yīng)用，有阿司匹林的單藥抗血小板治療和與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用的雙重抗血小板治療兩種方案。在單藥抗血小板治療中，阿司匹林應(yīng)用的負荷劑量為75～300 mg，維持劑量為75～325 mg/d，且均未采用負荷劑量。在雙重抗血小板治療中，阿司匹林應(yīng)用的維持劑量為75～325 mg/d，負荷劑量為75～300 mg，同樣均未應(yīng)用負荷劑量，詳見表2。2007年Kennedy等[4]進行的FASTER (fast assessment of stroke and TIA to prevent early recurrence)研究中，單藥抗血小板組應(yīng)用的阿司匹林負荷劑量為162 mg，維持劑量為81 mg/d。2013年、2015年Wang等[5，13]進行的CHANCE(clopidogrel in high-risk patients with acute nondisabling cerebrovascular events)研究中，單藥抗血小板組應(yīng)用的阿司匹林負荷劑量為75～300 mg/d(由當(dāng)?shù)蒯t(yī)師決定)，維持劑量為75 mg/d。2018年Johnston 等[3]進行的POINT(platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke)研究中，單藥抗血小板組應(yīng)用的阿司匹林劑量50～325 mg/d(建議前5 d，162 mg/d)；維持劑量為75 mg/d 。可見在阿司匹林負荷劑量的應(yīng)用方面，162 mg/d成為國外多數(shù)中心的選擇或推薦，維持劑量有75 mg/d和81 mg/d兩種。而2012年Benavente等[14]進行的SPS3(secondary prevention of small subcortical strokes)研究中，單藥抗血小板組應(yīng)用的阿司匹林劑量為325 mg/d，沒有應(yīng)用負荷劑量。2015年He等[6]進行的研究中，單藥抗血小板組的阿司匹林劑量為300 mg/d，同樣未應(yīng)用負荷劑量。可見國內(nèi)外對阿司匹林的維持劑量選擇集中在75～100 mg/d和300～325 mg/d，而在負荷劑量的選擇方面，似乎在選擇較大維持劑量后，則不應(yīng)用負荷劑量；選擇較低維持劑量則應(yīng)用負荷劑量，且負荷劑量多為162 mg。

表2 國內(nèi)外阿司匹林和氯吡格雷在缺血性腦卒中急性期應(yīng)用的相關(guān)研究

回顧相關(guān)研究并總結(jié)了顱內(nèi)出血、大出血、血管源性死亡和總死亡的人數(shù)及所占比例(見表3)。2007年Kennedy等[4]進行的FASTER研究中，單藥抗血小板組194例病人，其顱內(nèi)出血、大出血的病例數(shù)均為0，研究中未報告血管源性死亡和總死亡病例。2013年、2015年Wang等[5，13]進行的CHANCE研究中，單藥抗血小板組2 586例病人，其顱內(nèi)出血16例(0.6%)，大出血4例(0.2%)，血管源性死亡11例(0.4%)，總死亡36例(1.4%)。2018年Johnston 等[3]進行的POINT研究中，單藥抗血小板組2 449例病人，其顱內(nèi)出血2例(0.1%)，大出血10(0.4%)，血管源性死亡4例(0.2%)，總死亡12例(0.5%)。結(jié)合各項研究相應(yīng)的阿司匹林用于單藥抗血小板治療的劑量來看，選擇一個較低劑量或許有助于降低出血風(fēng)險。而在應(yīng)用較大劑量的阿司匹林進行單藥抗血小板治療的研究中，其出血風(fēng)險似乎高出許多。在2012年Benavente等[14]進行的SPS3研究中，單藥抗血小板組1 503例病人，其顱內(nèi)出血15例(1.0%)，大出血56例(3.7%)，血管源性死亡19例(1.3%)，總死亡77例(5.1%)。2015年He等[6]進行的研究中，單藥抗血小板組326例病人，其顱內(nèi)出血1例(0.3%)，大出血0例，血管源性死亡及總死亡病例未在研究中報告。回顧相關(guān)數(shù)據(jù)可發(fā)現(xiàn)，2012年 Benavente等[14]進行的SPS3研究中單藥抗血小板組的各項并發(fā)癥發(fā)生例數(shù)所占比例均大于2013年、2015年Wang等[5，13]進行的CHANCE研究和2018年Johnston 等[3]進行的POINT研究的相應(yīng)數(shù)據(jù)。因此，應(yīng)用阿司匹林維持劑量為325 mg/d進行單獨抗血小板治療，這種方案可能不是最佳的，但準(zhǔn)確的評價還需要更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)南嚓P(guān)隨機對照試驗提供證據(jù)。

表3 缺血性腦卒中急性期對阿司匹林的應(yīng)用相關(guān)研究數(shù)據(jù)

2.2 氯吡格雷在缺血性腦卒中急性期應(yīng)用的相關(guān)研究 回顧相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用策略方面，國內(nèi)外在缺血性腦卒中急性期對氯吡格雷的應(yīng)用，有氯吡格雷的單藥抗血小板治療和與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用的雙重抗血小板治療的兩種策略。其中多數(shù)采用了氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林應(yīng)用的雙重抗血小板治療方案，只有2004年Diener等[15]進行的MATCH(management of atherothrombosis with clopidogrel in high-risk patients)研究中，其單藥抗血小板組應(yīng)用的是氯吡格雷。在應(yīng)用劑量方面，國內(nèi)外在缺血性腦卒中急性期，對氯吡格雷的負荷劑量有300 mg和600 mg兩種用法，維持劑量為75 mg/d。Kennedy等[4]、Wang等[5，13]和He等[6]進行的研究中，雙重抗血小板治療組應(yīng)用的氯吡格雷負荷劑量為300 mg，維持劑量為75 mg/d。而2018年Johnston 等[3]進行的POINT研究中，雙重抗血小板治療組應(yīng)用的氯吡格雷負荷劑量為600 mg，維持劑量為75 mg/d[1]。從表4中總結(jié)的相關(guān)并發(fā)癥數(shù)據(jù)顯示，2007年Kennedy等[4]進行的FASTER研究中，雙重抗血小板治療組198例病人，其顱內(nèi)出血2例(1.0%)、大出血1例(1.0%)，研究中未報告血管源性死亡和總死亡病例[2]。2013年、2015年Wang等[5，13]進行的CHANCE研究中，雙重抗血小板治療組2 584例病人，其顱內(nèi)出血20例(0.8%)，大出血4例(0.2%)，血管源性死亡11例(0.4%)，總死亡28例(1.0%)。2015年He等[6]進行的研究中，雙重抗血小板治療組321例病人，其顱內(nèi)出血2例(0.6%)，大出血0例，血管源性死亡及總死亡病例未在研究中報告。可見在氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林方案中，氯吡格雷的負荷劑量為300 mg，維持劑量為75 mg/d，國內(nèi)外的血管事件及死亡發(fā)生率均較低。而在2018年Johnston 等[3]進行的POINT研究中，雙重抗血小板治療組2 432例病人，其顱內(nèi)出血9例(0.4%)，大出血23例(0.9%)，血管源性死亡6例(0.2%)，總死亡18例(0.7%)。在總出血事件(顱內(nèi)出血+大出血)發(fā)生例數(shù)方面，2018年Johnston 等[3]進行的研究中發(fā)生出血事件32例(1.3%)，多于Wang等[5，13]的研究中的24例(0.9%)。這或許與Johnston 等[3]進行的POINT研究所采用的氯吡格雷負荷劑量為600 mg有關(guān)，也可能與POINT研究中采用的雙重抗血小板治療持續(xù)時間更長有關(guān)。可見氯吡格雷無論從應(yīng)用劑量上還是作用時間上，過大過長均可能導(dǎo)致出血風(fēng)險的增加。

2004年Diener等[15]和2012年Benavente等[14]進行的研究中，雙重抗血小板治療組應(yīng)用的氯吡格雷維持劑量為75 mg/d。這兩項研究均未應(yīng)用負荷劑量。從表4總結(jié)的相關(guān)數(shù)據(jù)來看，2004年Diener等[15]的研究中，雙重抗血小板治療組3 759例病人，其顱內(nèi)出血72例(1.9%)，大出血73例(1.9%)，血管源性死亡124例(3.3%)，總死亡201例(5.3%)；2012年 Benavente等[14]的研究中，雙重抗血小板治療組1 517例病人，其顱內(nèi)出血22例(1.5%)，大出血105例(6.9%)，血管源性死亡27例(1.8%)，總死亡113例(7.4%)。這兩項研究中各項并發(fā)癥相關(guān)例數(shù)均多于其他研究，而且雙抗組能夠降低腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險的益處并沒有顯現(xiàn)優(yōu)勢，被增高的出血風(fēng)險所抵消。這或許與兩項研究納入的對象不同有關(guān)，Diener等[15]的研究納入標(biāo)準(zhǔn)為前3個月經(jīng)歷了缺血性腦卒中或短暫性缺血性發(fā)作， Benavente等[14]的研究納入標(biāo)準(zhǔn)為在前180 d內(nèi)經(jīng)歷了有癥狀的腔隙性腦卒中，且兩項研究的雙抗治療持續(xù)時間較長。而POINT研究和CHANCE研究的納入標(biāo)準(zhǔn)分別為發(fā)生癥狀12 h內(nèi)和24 h內(nèi)，且在登記后均盡快進行了相關(guān)干預(yù)措施。有研究發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中或短暫性缺血性發(fā)作后的腦卒中復(fù)發(fā)事件有相當(dāng)部分發(fā)生在2 d內(nèi)[16-17]。這可能使得抗血小板治療的潛在益處沒有發(fā)揮出來，反而出現(xiàn)了較其他研究更高的出血風(fēng)險。

表4 缺血性腦卒中急性期氯吡格雷應(yīng)用的相關(guān)研究數(shù)據(jù)

可見，對于輕型腦卒中及高危TIA病人進行的雙重抗血小板治療中，應(yīng)用氯吡格雷負荷劑量300 mg、維持劑量75 mg/d，且持續(xù)21 d。這樣的策略較其他已選擇的策略出血風(fēng)險更低。

3 小 結(jié)

通過綜合分析國內(nèi)外大量的文獻資料后，認(rèn)為阿司匹林作為單藥進行抗血小板治療時，有兩種用法可能是合適的：①負荷劑量(162 mg)+維持劑量(75～100 mg/d)；②全程同一劑量(75～300 mg/d)。由于國內(nèi)外阿司匹林的規(guī)格不統(tǒng)一，在國內(nèi)應(yīng)用162 mg是不現(xiàn)實的，在實際應(yīng)用中還需要根據(jù)現(xiàn)實情況進行調(diào)整，調(diào)整為150 mg或許可行。當(dāng)阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合進行雙重抗血小板治療時，阿司匹林的劑量與其單藥運用時一致是當(dāng)下主流的用法。將氯吡格雷在雙重抗血小板治療中運用，效率更高，其負荷劑量300 mg，維持劑量75 mg/d可能是更合適的。阿司匹林和氯吡格雷作為經(jīng)典的抗血小板聚集藥物，在缺血性腦卒中急性期的應(yīng)用起著重要的作用。而更加合理的應(yīng)用這兩種抗血小板藥物勢必會提高治療效率，降低并發(fā)癥，尤其是出血相關(guān)性并發(fā)癥。先前有研究認(rèn)為阿司匹林75～150 mg是防止血管事件最有效的劑量，每日劑量大于325 mg可增加出血風(fēng)險，阿司匹林50～325 mg/d是預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)的推薦劑量，若要在某個時間段內(nèi)達到穩(wěn)定療效時，推薦160～300 mg 的負荷劑量[18]。也有文獻資料報道氯吡格雷負荷劑量300 mg，維持劑量75 mg /d可能更加合理；阿司匹林75～345 mg可能是合理的[19]。盡管已有很多學(xué)者對阿司匹林和氯吡格雷在缺血性腦卒中的應(yīng)用方面有了各自的研究，但在具體的應(yīng)用策略上還沒有更好的證據(jù)。對于以后更合理的應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷以及出現(xiàn)其他更好的抗血小板治療方案，還需要更多的臨床用藥經(jīng)驗和隨機對照研究來驗證現(xiàn)在的研究和指導(dǎo)臨床。