血液灌流聯合二巰基丙磺酸鈉、大劑量維生素B6治療輕中度急性砷化氫中毒心血管損害的臨床研究

梁博文，何智林，王海清，鄧成林，唐新華

砷化氫是一種無色、劇毒氣體，在半導體工業、有機砷化合物等領域有廣泛應用，其急性中毒事件屢見不鮮[1]。急性砷化氫中毒可導致急性血管內溶血及多種臟器功能受累，其中心血管損害較為常見，有回顧性分析研究顯示，82.76%急性砷化氫中毒者可出現心電圖異常，中毒者血清心肌酶、膽紅素等均明顯高于健康人群[2]。當前砷化氫中毒處理原則以脫離現場環境、驅砷治療、控制溶血反應、保護重要臟器功能為主[3]。二巰基丙磺酸鈉作為一種巰基絡合物，是目前驅砷治療常用的解毒劑[4]。維生素B6(VitB6)是參與機體多種代謝的重要輔酶，其缺乏與多種炎癥相關疾病關系密切，且VitB6有一定抗氧化、抗炎效應，因此，VitB6常用于多種炎性相關疾病及中毒事件輔助治療[5]。血液灌流作為一種血液凈化技術，可有效清除血液中分子量大、蛋白質結合率高的毒性物質，在急性中毒搶救治療中被廣泛應用[6]，不過目前關于血液灌流在輕中度急性砷化氫中毒所致心血管損害病人中的應用報道并不多見。本研究通過回顧性分析，旨在探究血液灌流聯合二巰基丙磺酸鈉+大劑量VitB6對輕中度急性砷化氫中毒心血管損害病人心肌損傷的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2005年1月—2020年10月我院收治的58例急性砷化氫中毒病人的臨床資料。納入標準：符合GBZ 44—2016《職業性急性砷化氫中毒診斷標準》[7]中急性砷化氫中毒診斷標準，即短期內較高濃度砷化氫氣體職業接觸史，尿砷水平明顯升高，出現以急性血管內溶血為主的癥狀、體征；中毒分級為輕中度；有不同程度心血管損害癥狀或體征；吸入砷化氫至入院時間<24 h；未出現急性重度溶血性貧血、重度中毒性腎病或肝病或多器官功能障礙；符合血液凈化療法指證[包括以下任何一項：①全身皮膚明顯黃染或呈紫黑色、古銅色；②入院12 h內尿量<0.5 mL/(kg·h)，③血肌酐>40 mg/L(3 536 μmol/L)或48 h內較基線水平升高2～3倍]；臨床資料完整。排除標準：因細菌或病毒感染、結締組織病、藥物、腫瘤侵犯心肌以及其他因素中毒等所致溶血或心肌損傷；合并冠心病、高血壓、心肌梗死等心血管疾病；肝腎功能不全；精神、認知異常；治療依從性差。根據治療方案不同將58例病人分為觀察組(32例)和對照組(26例)。兩組病人性別、年齡、體質指數(BMI)、吸入砷化氫至入院時間及中毒程度比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。本研究符合赫爾辛基宣言，獲得醫院倫理委員會批準。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 基礎治療 病人入院后，均脫去污染衣物、清洗皮膚，以避免砷化氫繼續吸收；早期予以足量地塞米松(10～20 mg/d)配合低分子右旋糖酐、維生素C和維生素E控制溶血反應；予以還原型谷胱甘肽(2.4～3.6 g/d)進行保肝治療；予以5%碳酸氫鈉(250 mL/d)堿化尿液(維持尿液pH 7.0～8.0)，呋塞米(20～40 mg/d)、山莨菪堿(20 mg/d)利尿、改善腎臟微循環；予以輔酶Q10(30 mg/d)營養心肌；同時進行能量支持、維持水電解質酸堿平衡等對癥支持治療。

1.2.2 對照組 在基礎治療之上入院初期即予以大劑量VitB6[河南輔仁懷慶堂制藥有限公司生產，國藥準字H41024242，規格：2 mL(100 mg)]治療，首次劑量為VitB61 g加入40 mL 50%葡萄糖溶液靜脈輸注，之后VitB61 g加入100 mL生理鹽水靜脈輸注，每日2次，持續7 d。病人腎功能恢復期，予以二巰基丙磺酸鈉[北京紫竹藥業有限公司生產，國藥準字H11022374，規格2 mL(0.125 g)]每次250 mg，第1天每6 h肌肉注射1次，第2天每8 h肌肉注射1次，后改為每日2次，持續用藥7～10 d，連續3 d檢查尿砷正常時，停止用藥；用藥期間密切監測病人肝腎功能，發現肝腎功能損害加重時，暫停用藥。

1.2.3 觀察組 在對照組治療基礎上聯合血液灌流治療。采用MHC-Ⅰ型血液灌流器，管路連接后，采用5%葡萄糖溶液500 mL預沖，再以3 000 mL生理鹽水(含1 000 mg肝素)再次預沖，速率50～100 mL/min；病人行雙腔股靜脈置換，將動脈、靜脈與血液灌流器通路連接，維持血泵流速200 mL/min，單次上機時間2 h，共治療2次或3次，間隔時間6～8 h。

1.3 觀察指標

1.3.1 實驗室指標 于治療前、治療1 d、治療3 d、治療7 d、治療10 d時采集病人尿標本或血標本，送檢驗科檢查，檢驗均由同一組檢驗科醫師完成。①尿砷檢測，采用高效液相色譜-氰化物發生-原子熒光法，取2 mL尿液標本稀釋到8 mL，經0.45 μm水系濾膜，再加入1∶1鹽酸1 mL以及硫脲抗壞血酸溶液后測定；②溶血指標，收集外周靜脈血標本5 mL，一份分離血清后采用雅培AEROSET全自動生化分析儀及配套試劑盒檢測血紅蛋白(Hb)、血清總膽紅素(TBIL)水平，Hb采用雙抗體一步夾心法檢測，TBIL采用釩酸微板法；一份采用Sysmex XE-2100血液細胞分析儀檢測網織紅細胞(Ret)水平；③心肌酶：采用雅培AEROSET全自動生化分析儀及配套試劑盒檢測血清天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)水平，均采用酶聯免疫吸附法。以上檢測均嚴格按試劑盒操作。

1.3.2 癥狀及臨床指標 記錄病人典型癥狀緩解時間、臨床指標恢復正常時間，主要包括胸悶/心悸、頭痛/乏力、血紅蛋白尿、心電圖、心肌酶指標。

1.3.3 轉歸及不良反應 記錄病人臨床轉歸及治療期間不良反應。

2 結 果

2.1 兩組不同治療時間尿砷水平比較 治療前，兩組尿砷水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療1 d、3 d、7 d、10 d時，兩組尿砷水平均較治療前明顯下降(P<0.05)，且觀察組同時間尿砷水平低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組不同治療時間尿砷水平比較(±s) 單位：mg/L

2.2 兩組不同治療時間溶血指標比較 治療前，兩組Hb、TBIL、Ret水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療1 d、3 d、7 d、10 d時，兩組Hb呈先降低后升高趨勢，TBIL、Ret呈逐步降低趨勢，且觀察組同時間Hb、TBIL均明顯低于對照組(P<0.05)，兩組治療1d、3 d、7 d、10 d時Ret水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表3、表4。

表3 兩組不同治療時間溶血指標比較(±s)

表4 兩組不同治療時間溶血指標的重復測量方差分析結果

2.3 兩組不同治療時間心肌酶指標比較 治療前，兩組AST、CK、LDH水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后1 d、3 d、7 d、10 d時，兩組AST、CK、LDH均呈逐漸降低趨勢，且觀察組同時間AST、CK、LDH水平均明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表5、表6。

表5 兩組不同治療時間心肌酶指標比較(±s) 單位：U/L

表6 兩組不同治療時間心肌酶指標的重復測量方差分析結果

2.4 兩組典型癥狀緩解或臨床指標恢復正常時間比較 觀察組胸悶/心悸、頭痛/乏力癥狀緩解時間及血紅蛋白尿、心電圖、心肌酶恢復正常時間均明顯短于對照組(P<0.05)。詳見表7。

表7 兩組典型癥狀緩解或臨床指標恢復正常時間比較(±s) 單位：d

2.5 臨床轉歸及不良反應 兩組病人均治愈出院，無死亡病例，病人治療期間未發現肝腎功能進一步損害。對照組7例病人出現以惡心嘔吐、乏力、食欲減退、肌肉酸痛為主的不良反應，考慮與二巰基丙磺酸鈉毒副作用有關，但均較輕微，無需特殊處理，能堅持驅砷治療，后期癥狀可自行緩解；觀察組5例出現與二巰基丙磺酸鈉相關毒副作用，但未出現因血液灌流導致的出血、過敏反應等嚴重不良反應。

3 討 論

心血管損傷是急性砷化氫中毒后常見癥狀，其發生涉及多個病理環節，一方面，心肌細胞為砷毒作用敏感靶細胞，砷化氫中毒可通過影響心肌細胞正常代謝，誘導其凋亡、壞死；另一方面，中毒后可導致機體溶血反應，引起心肌乳頭肌、間質部分等出血，心肌纖維發生斷裂，出現炎性、灶性水腫等病理變化；此外，砷化氫中毒后可通過誘導氧化還原酶活性升高損害血管內皮功能，通過介導內質網應激反應，參與炎癥、內皮活化和細胞增殖，這些均與心血管損害關聯密切[8-9]。目前關于急性砷化氫中毒后心血管損害并無特效手段，一般在控制溶血反應基礎上，以保護心肌細胞、糾正心律失常及水電解質紊亂等對癥支持治療為主，積極探索有效的處理方案仍是臨床關注重點。

二巰基丙磺酸鈉是當前國內外砷、汞以及多種重金屬重度的首選解毒劑，其主要解毒機制在于與毒性金屬離子發生絡合反應，競爭性解除金屬毒物對組織細胞巰基酶抑制效應，同時增加毒性金屬排泄，故能發揮解毒作用[10]。不過二巰基丙磺酸鈉有一定腎毒性，考慮到砷化氫中毒本身也可造成一定腎功能損害，本研究病人均在腎功能恢復期應用，同時密切監測肝腎功能變化，病人并未出現臟器功能進一步損害。大劑量VitB6在多種急性中毒中有解毒效應，一方面，VitB6是機體多種與代謝有關的輔酶重要組成部分，對維持機體正常代謝十分重要；另一方面，VitB6具有抗炎、抗氧化應激、利尿等多種作用，對緩解毒性損傷大有裨益，而且VitB6大劑量應用毒性作用小，因此，大劑量VitB6在解毒治療中具有重要應用價值[11]。考慮到急性砷化氫中毒后，病人存在一定循環、代謝障礙及氧化應激、炎癥反應、自由基損傷等，且并無證據顯示VitB6與病人涉及的相關藥物治療有拮抗效應，應用大劑量VitB6解毒治療以保障組織供能供氧、維護重要臟器功能、減輕炎性及自由基損傷具有可行性。本研究結果顯示，對照組采用二巰基丙磺酸鈉+大劑量VitB6治療后，病人尿砷、溶血指標、心肌酶指標及臨床癥狀均得到不同程度改善或緩解，提示在常規治療基礎上，采用二巰基丙磺酸鈉+大劑量VitB6治療輕中度急性砷化氫中毒心血管損傷病人可作為一種可行方案。

血液灌流是近些年發展較為迅速的血液凈化技術，主要通過吸附作用清除機體毒性物質，達到血液凈化目的，在多種急性中毒事件及疾病領域治療中有重要應用[12]。不過可能受病例因素限制，目前關于血液灌流在急性砷化氫中毒心血管損害病人中臨床報道并不多。本研究選用的MHC-Ⅰ型血液灌流器苯乙烯-二乙烯苯大孔吸附樹脂為吸附劑，具有多孔、表面積大、吸附容量大、血液相容性好、物理化學穩定性好等特點，可快速吸附血液中與血紅蛋白或巰基結合形成的砷化物，及時終止毒性物質繼續損害機體，從而緩解中毒癥狀[13]。本研究結果顯示，治療1 d、3 d、7 d、10 d時觀察組尿砷水平均明顯低于對照組，提示聯合血液灌流對砷的清除能力明顯高于病人腎臟自身清除能力。急性血管內溶血是急性砷化氫中毒的診斷起點，其作用機制可能與砷化氫吸入后形成砷-血紅蛋白復合物所致溶血或砷與巰基結合后所致紅細胞膜鈉鉀泵功能損害有關，病人可表現出外周Hb下降、TBIL升高、Ret計數增加[14]。本研究結果顯示，治療1 d、3 d、7 d、10 d時觀察組同時間Hb、TBIL均明顯低于對照組，提示聯合血液灌流有助于減輕病人溶血反應。心肌損傷后心肌酶大量釋放入血，檢測其水平可反映心肌損傷程度。AST、CK、LDH均是常見心肌損傷標志物，本研究顯示，觀察組治療1 d、3 d、7 d、10 d時AST、CK、LDH水平均明顯低于對照組，提示聯合血液灌流有助于更好地緩解病人心肌損傷，可能因為血液灌流能及時清除血液中砷化物及炎癥介質，繼而減輕心肌毒性損傷。此外，本研究觀察組胸悶/心悸、頭痛/乏力癥狀緩解時間及血紅蛋白尿、心電圖、心肌酶恢復正常時間均明顯短于對照組，說明聯合血液灌流治療更利于病人早期恢復。

綜上所述，在無血液灌流治療條件時，二巰基丙磺酸鈉聯合大劑量VitB6治療輕中度急性砷化氫中毒心血管損傷病人可作為一種可行方案，而聯合血液灌流治療對病人砷快速清除、減輕溶血及心肌損傷、促進癥狀及臨床指標早期恢復有積極意義。