穩定型心絞痛合并非酒精性脂肪肝病人OSAS嚴重程度的影響因素分析

楊 毅，徐亞男，王 鈞，姜海兵

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一類以原發性肝細胞脂肪變性為特點的疾病，并除外過度飲酒、遺傳疾病、藥物等各種導致繼發性肝細胞脂肪變性的因素[1]。隨著肥胖、2 型糖尿病、脂代謝紊亂等代謝性疾病的患病率快速升高，NAFLD已躍居全球最常見的慢性肝病[2]。NAFLD 的病理生理機制包括胰島素抵抗、脂代謝紊亂、炎癥反應等，這與冠心病發病機制存在許多共同之處，因此，有研究提出冠心病是NAFLD的重要疾病轉歸[3]。

冠心病是導致我國人口死亡的最常見疾病，其居高不下的發病率、死亡率、致殘率及復發率嚴重威脅人們的生命健康[4]。而在2019年歐洲心臟病學會(ESC)大會上闡明了冠心病本身是動態變化的疾病過程，其不同類型遠期心血管病風險存在差異，特別強調了健康生活方式及其他預防行為在降低穩定型心絞痛病人遠期心血管病風險中具有極其重要的作用[5]。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)為一種臨床常見的睡眠障礙類疾病，既往多項研究表明，OSAS與冠心病以及NAFLD的發生及發展均存在緊密聯系，互相促進，形成惡性循環[6-7]。但關于穩定型心絞痛合并NAFLD是否加重病人OSAS程度的相關研究較少。因此，本研究分析穩定型心絞痛合并NAFLD病人與OSAS嚴重程度的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年9月—2020年6月新疆維吾爾自治區中醫醫院心血管內科收治的病人114例，且住院期間均已完善多導睡眠呼吸監測檢查以及肝臟多普勒超聲檢查。穩定型心絞痛診斷嚴格按照2019年ESC《慢性冠脈綜合征診療和管理指南》中的診斷標準[8]。NAFLD診斷標準參照中華醫學會肝病分會 2010 年修訂的NAFLD診療指南[9]。根據是否有NAFLD以及穩定型心絞痛分為4組：無穩定型心絞痛以及無NAFLD組(A組，24例)、NAFLD合并非穩定型心絞痛組(B組，36例)、非NAFLD合并穩定型心絞痛組(C組，19例)、穩定型心絞痛合并NAFLD組(D組，35例)。OSAS 診斷參照文獻[10]，根據睡眠呼吸暫停低通氣指數(sleep apnea hypopnea index，AHI)將病人分為對照組(AHI<5 次/h)、輕度OSAS組(AHI為5～<15 次/h)、中度OSAS組(AHI為15～<30 次/h)、 重度OSAS組(AHI≥30 次/h)。

1.2 排除標準 急性冠脈綜合征，中樞型或混合型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，合并急慢性呼吸系統疾病，嚴重鼻咽部或神經系統疾病，嚴重心、肺、腦、腎病，病毒性肝炎，自身免疫性肝病，藥物性肝病，肝硬化，以及全胃腸外營養、肝豆狀核變性等可導致脂肪肝的特定疾?。蝗焉锲谂?，嚴重的感染或者惡性腫瘤，嚴重血小板低下，嚴重的凝血功能障礙，自身免疫系統疾病；過量飲酒者(飲酒折合乙醇量為男性每周≥140 g，女性每周≥70 g)。

1.3 方法

1.3.1 一般資料收集 采集病人一般信息：記錄入選者的年齡、性別、吸煙史、收縮壓、舒張壓、頸圍、腰圍、體質指數(BMI)、糖尿病病史、高血壓病史、冠心病家族史。

1.3.2 多導聯睡眠監測 采用多導睡眠儀(康迪grael，澳大利亞)對受試者進行夜間連續睡眠監測 8 h。受檢者在行多導聯睡眠監測當日禁用鎮靜劑、咖啡、酒及茶。根據監測結果計算AHI、最低血氧飽和度(lowest O2saturation，LSaO2)，觀察血氧飽和度(SaO2)、睡眠期最低心率、睡眠期最大心率、睡眠期平均心率變化。

1.3.3 腹部B超及心臟B超 病人完善腹部B超前1 d 21∶00禁食、禁水。脂肪肝的診斷標準嚴格參照中華醫學會肝病分會 2010年修訂的非酒精性脂肪性肝病診療指南：①肝臟近場回聲彌漫性增強(“明亮肝”)，回聲強于腎臟；②肝內管道結構顯示不清；③肝臟遠場回聲逐漸衰減。具備以上 3項腹部超聲表現中的 2 項者即可診斷為脂肪肝，診斷由 2 名經驗豐富的專業 B 超醫生共同完成。采用美國超聲心動圖協會推薦的測量方法，于左室長軸面取質量滿意的超聲圖像測定左心室舒張末期內徑，在心尖四腔窗位使用Simpson法測算左心室射血分數(left ventricular ejection fractions，LVEF)，將取樣容積置于主動脈瓣口下，調整探頭使血流方向盡量與取樣線平行，選擇脈沖多普勒模式(PW)，則可獲得主動脈血流的速度時間積分(VTI)圖像。描記主動脈速度時間積分圖像的軌跡，超聲機可計算出VTI值，單位為cm。每搏量(stroke volume，SV)計算公式：SV=VTI×π(D/2)2。在同一個呼吸周期內3～5個連續圖像進行測量，計算SV的平均值。心排血量(cardiac output，CO)計算公式：CO=SV×心率。

2 結 果

2.1 A組、B組C組、D組多導睡眠呼吸監測指標比較 經單因素方差分析顯示，4組AHI、SaO2、LSaO2、阻塞型呼吸暫停呼吸紊亂指數比較差異均有統計學意義(P<0.05)，其余多導睡眠呼吸監測指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 A組、B組C組、D組多導睡眠呼吸監測指標比較

2.2 對照組、輕度OSAS組、中度OSAS組、重度OSAS組臨床資料比較 經單因素方差分析顯示，4組在年齡、頸圍、腹圍、BMI、SaO2、高血壓史、臨床診斷以及使用β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑(CCB)、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)方面比較差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 對照組、輕度OSAS組、中度OSAS 組、重度OSAS 組臨床資料比較

(續表)

2.3 OSAS嚴重程度影響因素的Logistic回歸分析 以單因素分析中差異有統計學意義的指標為自變量，病人OSAS嚴重程度為因變量進行有序多分類Logistic回歸分析，結果顯示，年齡[OR=1.042，95%CI(1.009，1.076)，P=0.012]、頸圍[OR=1.196，95%CI(1.052，1.359)，P=0.006]、腹圍[OR=1.061，95%CI(1.009，1.114)，P=0.020]、NAFLD合并非穩定型心絞痛[OR=3.053，95%CI(1.082，7.941)，P=0.029]、非NAFLD合并穩定型心絞痛[OR=5.954，95%CI(1.654，21.456)，P=0.006]、穩定型心絞痛合并NAFLD[OR=7.128，95%CI(2.271，22.354)，P=0.001]為OSAS嚴重程度的影響因素，即年齡越大、頸圍越大、腹圍越大、合并NAFLD或者穩定型心絞痛的病人OSAS 嚴重程度越高。詳見表3。

表3 OSAS 嚴重程度影響因素的Logistic回歸分析

3 討 論

穩定型心絞痛的預后取決于生活方式、危險因素控制以及藥物治療等因素[8]，需要強調的是，生活方式的管理對改善穩定型心絞痛病人預后至關重要。OSAS發生及發展導致病人夜間反復發生的呼吸暫停和低通氣造成慢性間歇低氧、二氧化碳潴留、交感神經興奮性升高、全身炎癥反應以及氧化應激反應增強、抗氧化能力不足，從而引發或加重穩定型心絞痛及代謝紊亂[6]。而在日常生活中往往OSAS未引起人們足夠的重視，從而錯過了最佳的診治時機，不利于病人的遠期預后和生活質量。Zhang等[11]研究表明，OSAS是心血管風險的獨立預測因素；Zhang等[12]研究發現，隨著AHI的加重，SYNTAX評分也隨之升高，提示OSAS越嚴重，冠狀動脈病變嚴重程度也相應加重；Agrawal等[13]研究表明，OSAS病人常合并NAFLD。一項納入5 121例病人的大型橫斷面研究表明NAFLD與非鈣化斑塊相關，表明合并NAFLD病人患有心血管疾病風險增加[14]。因此，鑒于OSAS與穩定型心絞痛以及NAFLD都具有交叉關聯性，本研究分析NAFLD合并穩定型心絞痛對病人OSAS嚴重程度的影響因素，為防治冠心病提供新的靶點，并作為穩定型心絞痛高危人群的篩查工具。

本研究結果顯示，D組AHI最高，B組以及C組AHI均高于A組，提示在臨床上無論是穩定型心絞痛還是NAFLD病人均可行多導睡眠呼吸監測，以期對OSAS進行早期診斷并干預其進展。本研究進一步行有序多分類Logistic回歸分析結果顯示，年齡、頸圍、腹圍、NAFLD合并非穩定型心絞痛、非NAFLD合并穩定型心絞痛、穩定型心絞痛合并NAFLD為OSAS嚴重程度的影響因素，即年齡越大、頸圍越大、腹圍越大、合并NAFLD或者穩定型心絞痛的病人，其OSAS嚴重程度越高。OSAS 病人循環反復缺氧再復氧的長期過程類似于缺血再灌注過程，在此期間會促進大量產生活性氧，激活交感神經，促進炎癥反應，進而損傷血管內皮細胞，影響動脈血管彈性功能和結構，導致冠心病的發生[15-16]，同時活性氧大量產生，激活氧化應激反應，在OSAS 病人肥胖、脂代謝紊亂以及胰島素抵抗的基礎上，使得肝臟從單純脂肪肝進展為脂肪性肝炎和肝纖維化[17-18]。因此，對于臨床上合并NAFLD或者穩定型心絞痛的病人，若伴有睡眠打鼾、睡眠質量差、夜間反復憋醒、白天困倦、不能解釋的唇齒發紺或者不明原因的高血紅蛋白血癥應重點排查是否合并 OSAS，如合并中重度OSAS 時需適度運動以減輕體重，應用口腔矯正器[19]或無創氣道正壓通氣等[20]治療措施，有益于改善合并NAFLD或者穩定型心絞痛的病人遠期預后。

本研究也存在一些缺陷，首先，研究本身是一項臨床觀察性單中心研究，樣本量較小、選擇偏差可能影響了結果。此外，一些未被測量的危險因素以及殘余混雜因素可能干擾了研究結果。最后，缺乏縱向隨訪數據，對NAFLD合并穩定型心絞痛未來事件的臨床影響。

綜上所述，合并NAFLD的穩定型心絞痛可能是病人OSAS嚴重程度的獨立危險因素。鑒于目前學科交叉的普遍性，需把病人看作整體，多方面看待問題，NAFLD以及OSAS能否成為穩定型心絞痛診斷與治療領域的新靶點，同時體現對于臨床醫療過程中的指導價值，仍需要多個心臟中心研究合作以進一步來證實。