中性粒細胞與淋巴細胞比值、血小板與淋巴細胞比值及平均血小板體積診斷ACS的臨床價值

王 敏，李 瑾，付 琳

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)作為一種高發病率和高死亡率的心血管疾病，是引起全球關注的健康問題，盡早診斷并進行危險分層管理至關重要。中性粒細胞與淋巴細胞作為重要的炎性細胞與血小板相互作用介導血管炎癥及血栓形成，促進病變發生、發展，近年來中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血小板與淋巴細胞比值(PLR)及平均血小板體積(MPV)[1-5]作為新型炎癥指標，對評估病人遠期預后及主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACEs)發生有重要價值。本研究旨在探討NLR、PLR、MPV與ACS病人冠狀動脈病變嚴重程度的相關性及其對ACS的早期診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年7月—2020年7月于山西醫科大學第二醫院心血管內科住院并經冠狀動脈造影確診為ACS的病人249例為ACS組，男151例，女性98例，同時選取同期住院經冠狀動脈造影證實冠狀動脈無病變者127例作為對照組，男58例，女69例。

1.2 診斷標準 ACS診斷參考2017版歐洲心臟病學會(ESC)ST段抬高型心肌梗死(STEMI)管理指南[6]和2014版美國心臟病學會(ACC)/美國心臟協會(AHA)非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)病人管理指南[7]。

1.3 排除標準 ①入院前2周內曾服用過阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板聚集藥物、抗凝藥物、非甾體類抗炎藥物、類固醇藥物、免疫抑制劑等影響檢測指標的藥物；②近2周內發生急性感染、創傷、手術、輸血的病人；③合并有陳舊性心肌梗死、腦血管意外、外周血管疾病、感染性疾病、腫瘤性疾病、血液系統疾病或難以解釋的血細胞計數異常者、免疫性疾病、甲狀腺疾病、瓣膜病、心肌病、先天性心臟病等其他心臟疾病的病人；④嚴重心、肝、腎功能不全者；⑤妊娠期、哺乳期女性。

1.4 觀察指標

1.4.1 一般資料 收集所有研究對象的年齡、性別、身高、體重，詳細詢問吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史等，并計算體質指數(BMI)。

1.4.2 實驗室檢查指標 經受試者同意，采集兩組病人入院后24 h內清晨空腹靜脈血3～5 mL，檢查白細胞計數(WBC)、中性粒細胞計數(NEU)、淋巴細胞計數(Lym)、血小板計數(PLT)、平均血小板體積(MPV)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、血肌酐 (Cr)、尿素氮 (BUN)、清蛋白(ALB)、總膽固醇 (TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血尿酸(UA)、肌鈣蛋白I(cTnI)，并計算NLR、PLR、估算的腎小球濾過率(eGFR)。采用超聲心動圖評估左室射血分數(LVEF)。

1.4.3 Gensini評分 Gensini評分可準確反映冠狀動脈病變的嚴重程度，對每支病變血管根據狹窄程度進行定量評分，狹窄程度以最嚴重處為準，狹窄率<25%計1分，25%～49%計2分，50%～74%計4分，75%～89%計8分，90%～99%計16分，100%計32分。根據冠狀動脈病變部位確定評分系數：左主干×5.0；左前降支(LAD)近段×2.5，中段×1.5；第一對角支×1.0，第二對角支×0.5；左回旋支近段×2.5，遠段×1.0；后降支×1.0；后側支×0.5；右冠狀動脈近、中、遠段及后降支均×1。各病變支評分總和即為Gensini評分，得分越高表明冠狀動脈狹窄程度越重。

2 結 果

2.1 ACS組與對照組一般資料比較 兩組男性、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史比例比較差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 ACS組與對照組一般資料比較 單位：例(%)

2.2 ACS組與對照組臨床資料比較 兩組年齡、WBC、NEU、Lym、PLT、ALT、AST、Cr、ALB、UA、cTnI、Gensini評分、LVEF、eGFR、NLR、PLR、MPV比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組TG、TC、LDL-C、HDL-C、BUN、BMI比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 ACS組與對照組臨床資料比較

(續表)

2.3 ACS影響因素的多因素Logistic回歸分析 以ACS為因變量(無=0，有=1)，以表1、表2中差異有統計學意義的因素為自變量，包括年齡(實測值)、性別(男=1，女=2)、吸煙史(無=0，有=1)、高血壓病史(無=0，有=1)、糖尿病病史(無=0，有=1)、WBC(實測值)、NEU(實測值)、Lym(實測值)、PLT(實測值)、ALT(實測值)、AST(實測值)、Cr(實測值)、ALB(實測值)、UA(實測值)、cTnI(實測值)、Gensini評分(實測值)、LVEF(實測值)、eGFR(實測值)、NLR(實測值)、PLR(實測值)、MPV(實測值)，進行Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、男性、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、Gensini評分、UA、cTnI、LVEF、NLR、PLR、MPV均為ACS的獨立影響因素(P<0.05)。詳見表3。

表3 ACS影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.4 ACS不同冠狀動脈病變嚴重程度病人NLR、PLR、MPV水平比較 通過三分位法對ACS病人Gensini評分進行分組，分為輕度病變組(Gensini評分<20分)81例、中度病變組(Gensini評分20～<44分)83例、重度病變組(Gensini評分≥44分)85例，結果顯示，3組NLR、PLR、MPV比較差異均有統計學意義(P<0.05)；重度病變組NLR、PLR、MPV高于輕度病變組、中度病變組(P<0.05)，中度病變組NLR、PLR、MPV高于輕度病變組(P<0.05)。詳見表4。

表4 ACS不同冠狀動脈病變嚴重程度病人NLR、 PLR、MPV水平比較[M(P25，P75)]

2.5 ACS病人NLR、PLR、MPV與Gensini評分的相關性分析 ACS病人NLR、PLR、MPV與Gensini評分均呈正相關(r=0.783，P<0.05；r=0.745，P<0.05；r=0.682，P<0.05)。詳見圖1～圖3。

圖1 ACS病人NLR與Gensini評分的相關性分析

圖2 ACS病人PLR與Gensini評分的相關性分析

圖3 ACS病人MPV與Gensini評分的相關性分析

2.6 NLR、PLR、MPV對ACS的預測效能 NLR預測ACS的AUC為0.797[95%CI(0.753，0.841)]，NLR截斷值為2.57時，敏感度為61.0%，特異性為88.2%；PLR預測ACS的AUC為0.859[95%CI(0.821，0.896)]，PLR截斷值為106.33，敏感度為70.3%，特異性為89.8%；MPV預測ACS的AUC為0.750[95%CI(0.700，0.799)]，MPV截斷值為8.65 fL時診斷價值最高，敏感度為54.6%，特異性為83.5%。PLR的AUC最大，PLR與MPV的AUC之差為0.109 0，兩指標診斷價值的差異有統計學意義(Z=3.909，P<0.05)；PLR與NLR的AUC之差為0.061 5，兩指標診斷價值的差異有統計學意義(Z=2.845，P<0.05)；NLR與MPV的AUC之差為0.047 5，兩指標診斷價值的差異無統計學意義(Z=1.527，P>0.05)。詳見表5、圖4。

表6 NLR、PLR、MPV對ACS的預測效能

圖4 NLR、PLR、MPV預測ACS的ROC曲線

3 討 論

ACS發生發展的核心因素是動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)，內皮功能障礙、血管平滑肌細胞增殖、白細胞活化和血小板聚集及粥樣斑塊的形成、不穩定斑塊的破裂或糜爛以及血栓的形成有關，最終引起心肌缺血，是全球醫療的重大負擔。

AS是血管壁的慢性炎癥過程，白細胞作為一種經典的炎癥標志，白細胞計數增高與ACS病人缺血性和短期出血性事件風險增加[8]、經皮冠狀動脈介入(PCI)術后主要不良心血管事件(MACE)相關[9]。中性粒細胞是人體數量最多的白細胞亞群，介導先天性免疫反應，可誘導內皮細胞凋亡破壞內皮完整性[10]，衍生的微泡可增強單核細胞募集和炎癥基因表達[11]，釋放的中性粒細胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps，NETs)能抑制膽固醇外排[12]、促使纖維帽變薄[13]、促進凝血因子基因的表達[14]和凝血途徑的活化[15]，并提供網狀支架促進血栓形成，同時有驅動斑塊血管再生和修復損傷內皮的功能[16]，因此，中性粒細胞在血管炎癥的各個階段均起重要作用。淋巴細胞作為特異性免疫細胞，其不同亞群在體內發揮促炎和(或)抗炎作用，免疫調節失衡時加劇病變向不穩定方向發展[17]。有研究發現，>65歲的ACS病人低淋巴細胞計數與較高的身體虛弱風險以及長期死亡和再次入院的風險相關。易損斑塊中常存在高水平的中性粒細胞和低水平的淋巴細胞[18]，可能與機體應激導致內源性皮質醇增加、大量兒茶酚胺釋放有關，并且中性粒細胞表面的促炎警報蛋白S100A8/A9也可通過Toll 樣受體 4(TLR4)通道分泌白細胞介素-1β(IL-1β)，隨之與骨髓造血干細胞和內皮祖細胞上的相應受體相互作用刺激中性粒細胞增殖[19]。既往有學者曾提出，白細胞分化向低淋巴細胞百分比的轉變也可能與淋巴細胞凋亡增加、增殖和分化的下調以及淋巴細胞在淋巴細胞生成系統內的再分配有關[20]。NLR將中性粒細胞代表的先天性免疫反應和淋巴細胞代表的適應性免疫反應結合起來，更加客觀全面地反映機體的炎癥狀態，相較于單一的炎癥細胞可較少受到其他因素的干擾，具有更強的穩定性。NLR與ACS病人的動脈僵硬度獨立相關[21]，并可作為心肌損害的有力預測指標[22]。我國學者也發現高NLR與冠狀動脈疾病嚴重程度有關，NLR 1.95～3.97有預測冠狀動脈嚴重狹窄的診斷能力[23]。

血小板黏附于受損內皮，產生的凝血級聯反應和活化聚集過程在局部介導了血栓和炎癥事件，在AS病變進展中發揮關鍵作用。血小板可通過表面CD40L誘導內皮細胞表面超大型血管性假血友病因子多聚體-血小板串的形成促進單核細胞的捕獲向內皮細胞單層遷移[24]，并介導NETs的形成[25]、激活致AS的Mrp8/14/TLR4/核轉錄因子-κB(NF-κB)重要炎癥信號通路[26]，血小板衍生的膜微粒可增加巨噬細胞的氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)吞噬作用和炎性細胞因子[如IL-1β、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]的產生[27]。外周血小板計數可反映血小板存活和凋亡的平衡狀態，與血小板周轉率與纖維蛋白凝塊特性有關[28]，血小板計數增加的病人可能存在血栓前體[29]。PLR將PLT和Lym結合起來，可反映炎癥狀態和血栓性活動情況。高水平PLR與ACS病人非罪犯病變的易損斑塊特征有關[30]，可作為反映斑塊易損性的有用炎性因子。有研究發現，PLR與急性心肌梗死病人的院內MACE發生和Gensini評分獨立相關，PLR為139.31時被認為是檢測高Gensini評分(>60分)的有效截斷值，大于151.28發生院內MACE的風險較高，表示PLR可廣泛用于鑒定高危病人和個性化靶性治療以改善AMI預后的有效炎癥標記物[3]。

MPV作為代表血小板大小的參數，是反映血小板功能和活性的指標，增加的MPV值與增加的血小板聚集活性以及增強的GPⅡb/Ⅲa和GPⅠb表達相關[31]，大血小板結合纖維蛋白原、血管性血友病因子、P-選擇素和激活的整合素αⅡbβ3的比例均高于小血小板[32]，且大血小板與膠原的黏附速度、血小板組分擴散速度和聚集速度更快[33]，相比小血小板，大血小板更活躍、反應性更強，因此，血小板體積越大越具有高的酶促活性和血栓形成能力。高MPV與較高的斑塊破裂風險和心肌灌注缺陷有關[33-34]，被認為是斑塊破裂和心肌缺血的預測因子。Vogiatzis等[35]研究顯示ACS病人MPV與SYNTAX評分呈正相關，并且有研究發現MPV>10.4 fL時可預測嚴重的AS，可用于預測和識別心血管疾病病人的心臟風險[36]。

本研究結果顯示，兩組TG、TC、LDL-C、HDL-C、BUN、BMI比較差異均無統計學意義(P>0.05)，年齡、男性比例、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、Gensini評分、UA、cTnI、LVEF、NLR、PLR、MPV均為ACS的影響因素，兩組間冠心病傳統危險因素脂質代謝異常差異無統計學意義(P>0.05)，可能與目前對高血脂多種形式的健康宣教，病人注重健康的生活和飲食習慣，并可能服用他汀等降脂類藥物有關。本研究結果還顯示，NLR、PLR、MPV均與ACS病人Gensini評分呈正相關，以Gensini評分對ACS病人分組，重度病變組NLR、PLR、MPV高于輕中度病變組，中度病變組高于輕度病變組，差異均有統計學意義(P<0.05)，表明NLR、PLR、MPV與冠狀動脈病變嚴重程度有關，在一定程度上可用于冠狀動脈早期危險分層。并通過繪制ROC曲線得出NLR、PLR及MPV均具有較好的診斷效能，NLR取值2.57、PLR取值106.33、MPV取值8.65 fL時，上述指標對ACS的診斷價值最高，其中PLR診斷效能最高，因此，NLR、PLR和MPV可為ACS的早期診斷提供一定的參考價值。但本研究樣本量較小，為單中心研究，研究結果需要擴大樣本量、聯合多中心研究進一步證實。

綜上所述，NLR、PLR和MPV作為ACS的獨立危險因素，能較好反映冠狀動脈嚴重程度，作為簡易高效的生物標志物可提高ACS的預測價值，可指導臨床醫師提高對ACS病人的早期診斷和危險分層管理，及時進行合理的個體化治療，降低不良預后發生率，作為常見的血常規參數，可廣泛在臨床應用。