急性腦梗死病人血清CysC、Hcy水平與靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的關(guān)系

王焱浩，張學艷，苑聰聰，田曉甲，劉 嫚，劉福興

急性腦梗死是由于腦血供突然中斷引起的腦組織壞死，是中老年人的多發(fā)病，具有發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高、預后差等特點，嚴重威脅中老年人健康[1]。靜脈溶栓快捷、簡易方便、用時短且創(chuàng)傷小，對急性腦梗死病人及時進行靜脈溶栓治療對腦血流灌注的恢復有重要意義[2]。然而靜脈溶栓也存在著一定的風險，其可能造成病人出現(xiàn)溶栓后出血轉(zhuǎn)化，進而加重腦組織壞死[3]。了解與急性腦梗死靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的有關(guān)因素十分重要。胱抑素C(cystatin C，CysC)屬于血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族，與心腦血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[4]。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是體內(nèi)蛋氨酸循環(huán)脫甲基后的衍生物，是一種含硫的非必需氨基酸，血清Hcy升高會增加腦血管病發(fā)生的風險[5]。目前，多項研究表明，血清CysC、Hcy水平與急性腦梗死病人發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸有關(guān)[6-7]，然而其在急性腦梗死病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化中的作用報道較少。本研究檢測急性腦梗死靜脈溶栓病人血清CysC、Hcy水平，分析血清CysC、Hcy水平與急性腦梗死病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的關(guān)系，為急性腦梗死病人靜脈溶栓治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月—2020年5月在我院就診并行靜脈溶栓治療的164例急性腦梗死病人為研究對象，其中男91例，女73例，年齡47～78(65.48±6.19)歲。出血轉(zhuǎn)化診斷標準：腦梗死后首次頭顱CT未發(fā)現(xiàn)出血，復查頭顱CT或磁共振成像(MRI)時發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血[8]。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 納入標準 ①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》的診斷標準[9]；②經(jīng)CT、MRI確診為急性腦梗死病人；③在本院進行阿替普酶靜脈溶栓治療；④為首次發(fā)病，并于發(fā)病后4.5 h內(nèi)到醫(yī)院就診。

1.3 排除標準 ①凝血功能異常；②顱內(nèi)出血、癲癇等神經(jīng)性系統(tǒng)疾病；③患有自身免疫性疾病；④肝腎功能不全；⑤合并惡性腫瘤；⑥近3個月內(nèi)服用過免疫抑制劑等影響血清CysC、Hcy代謝的藥物。

1.4 方法

1.4.1 神經(jīng)功能缺損程度評價 由2名資深神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評價病人神經(jīng)功能缺損程度。

1.4.2 血清CysC、Hcy檢測 病人入院當日抽取肘部靜脈血3 mL于離心管中，4 ℃下3 000 r/min離心10 min，轉(zhuǎn)移上清到新離心管中，及時送檢。采用全自動生化分析儀檢測病人血清CysC、Hcy水平，CysC采用免疫透射比濁法，Hcy采用循環(huán)酶法。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 根據(jù)靜脈溶栓后24 h是否發(fā)生顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化分為出血組(36例)與未出血組(128例)。兩組性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與未出血組比較，出血組年齡、性別、收縮壓、舒張壓、發(fā)病至就診時間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，NIHSS評分明顯升高(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組靜脈溶栓前血清CysC、Hcy水平比較 與未出血組比較，出血組血清CysC、Hcy水平均明顯升高(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組靜脈溶栓前血清CysC、Hcy水平比較(±s)

2.3 急性腦梗死病人血清CysC與Hcy水平的相關(guān)性 急性腦梗死病人血清CysC與Hcy水平呈正相關(guān)(r=0.598，P<0.05)。詳見圖1。

2.4 急性腦梗死病人血清CysC、Hcy水平與NIHSS評分的相關(guān)性 急性腦梗死病人血清CysC、Hcy水平與NIHSS評分呈正相關(guān)(r=0.629，P<0.05；r=0.666，P<0.05)。詳見圖2、圖3。

圖2 急性腦梗死病人血清CysC水平與NIHSS評分的相關(guān)性

2.5 Logistic回歸分析急性腦梗死病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的危險因素 將急性腦梗死病人溶栓后是否發(fā)生出血作為因變量，以病人NIHSS評分、血清CysC、Hcy水平作為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，NIHSS評分及血清CysC、Hcy水平是急性腦梗死病人溶栓后出血轉(zhuǎn)化的危險因素。詳見表3。

表3 急性腦梗死病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的危險因素分析

2.6 血清CysC、Hcy水平對急性腦梗死病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的診斷價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清CysC、Hcy診斷急性腦梗死靜脈溶栓后出血的曲線下面積(AUC)分別為0.832，0.813，敏感度分別為69.4%、72.2%，特異度分別為84.4%、81.3%，最佳截斷值分別為1.33 mg/L、13.99 μmol/L。詳見表4、圖4。

表4 血清CysC、Hcy水平對急性腦梗死病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的診斷價值

圖4 血清CysC、Hcy水平對急性腦梗死病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化診斷價值的ROC曲線

3 討 論

出血轉(zhuǎn)化是靜脈溶栓最常見的并發(fā)癥之一，影響溶栓治療的有效性，是急性腦梗死靜脈溶栓病人死亡的主要原因。NIHSS評分越高，表示急性腦梗死病人腦梗死面積越大，腦梗死面積越大，主干基膜受損越嚴重，而靜脈溶栓治療時，主干血管再通導致大量血液滲透到受損基膜中，從而促進血腫的形成[10]，進一步引起腦損傷的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，出血組病人NIHSS評分明顯高于未出血組，且是靜脈溶栓出血轉(zhuǎn)化的危險因素，與劉勇林等[11]研究結(jié)果一致，提示NIHSS評分可能是判斷急性腦梗死病人能否進行溶栓的因素之一。

CysC在幾乎所有有核細胞中均存在表達，其可以通過抑制內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶的活性，進而保護細胞免受水解，維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。CysC水平與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸有關(guān)，趙曼等[12]研究表明，急性腦梗死病人血清CysC水平明顯高于健康者，且與腦梗死的發(fā)生有關(guān)。毛少明等[7]研究表明，CysC水平與急性腦梗死病人腦梗死面積有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，急性腦梗死靜脈溶栓后出血病人CysC水平明顯高于未發(fā)生出血急性腦梗死病人，且CysC水平與病人NIHSS評分有關(guān)，提示CysC水平可能與急性腦梗死溶栓后出血轉(zhuǎn)化有一定的關(guān)系，但具體機制有待進一步研究。Yang等[13]研究表明，急性腦梗死病人CysC水平明顯高于健康人，且Logistic回歸分析結(jié)果顯示，CysC是急性腦梗死發(fā)生的獨立危險因素。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清CysC診斷急性腦梗死靜脈溶栓后出血的AUC為0.832，敏感度為69.4%，特異度為84.4%。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清CysC是急性腦梗死病人靜脈溶栓后出血的危險因素，提示血清CysC水平可為病人能否進行靜脈溶栓提供一定的依據(jù)，從而盡量避免靜脈溶栓出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生。

Hcy是人體中含硫氨基酸產(chǎn)生的重要中間代謝產(chǎn)物，被認為是內(nèi)皮損傷標志物，Hcy水平升高能夠增加氧化應激，減少血管舒張，刺激血管平滑肌細胞的增殖，繼而改變血管壁彈性，從而引起心血管疾病的發(fā)生[14]。Hcy水平與腦卒中的發(fā)生有關(guān)，研究表明，Hcy水平降低3 μmol/L，腦卒中發(fā)生率降低24%，然而其水平升高5 μmol/L，腦卒中發(fā)生率可升高50%[5]。Cong等[6]研究表明，血清Hcy水平升高的急性腦梗死病人NIHSS評分明顯高于低Hcy水平的急性腦梗死病人，且高Hcy水平可能與急性腦梗死病人靜脈溶栓治療的臨床效果差有關(guān)。Zhou等[15]研究表明，血清較高的Hcy水平與血腫體積的增加有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，與未出血組比較，出血組血清Hcy水平明顯升高，且血清Hcy水平與病人NIHSS評分呈正相關(guān)，原因可能是Hcy水平升高導致內(nèi)皮細胞損傷，從而促進血管平滑肌增殖及血小板聚集[16]，導致腦梗死面積增大。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清Hcy水平診斷急性腦梗死靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的AUC為0.813，且具有較高的敏感度和特異度。Logistic回歸分析顯示，Hcy水平是急性腦梗死病人靜脈溶栓后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的危險因素。CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員，其可抑制Hcy的降解，增加血清Hcy水平[17]。Fu等[18]研究表明隨著動脈粥樣硬化病人血清Hcy水平的升高，CysC水平逐漸升高，Hcy水平與CysC水平呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，急性腦梗死病人Hcy水平與CysC水平呈正相關(guān)，提示血清Hcy、CysC水平可為急性腦梗死病人能否進行靜脈溶栓提供參考依據(jù)。

綜上所述，血清CysC、Hcy水平可能與急性腦梗死病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化有關(guān)，急性腦梗死病人靜脈溶栓前，通過檢測血清CysC、Hcy水平判斷能否對急性腦梗死病人進行靜脈溶栓，從而避免溶栓后出血轉(zhuǎn)化。然而由于本研究選取樣本量較小，結(jié)果可能具有一定的局限性，后續(xù)應擴大樣本量進一步分析血清CysC、Hcy水平與急性腦梗死病人靜脈溶栓出血轉(zhuǎn)化之間的關(guān)系。