冠心病病人牙周狀況與血清降鈣素原及超敏C反應蛋白的相關性

梁彥偉，王 穎，原韶鐘

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病(coronary heart disease，CHD)，是由于冠狀動脈粥樣硬化導致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病，是最常見的心臟血管疾病[1]，在2002年已經是全球第一大致死疾病[2-3]。越來越多研究表明，包括血脂異常、高血壓、吸煙、糖尿病在內的病因已經無法完全解釋冠心病的發生發展，而炎癥反應在冠心病的發生發展中占據重要地位，炎性因子影響著動脈粥樣硬化進程中的內皮功能紊亂、斑塊破裂、血栓形成[4]。血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)可作為血管擴張劑，刺激靶細胞釋放腫瘤壞死因子α、白細胞介素-6和凝血蛋白等炎癥介質，進一步促進巨噬細胞表面低密度脂蛋白受體合成，加速脂質沉積以及啟動凝血因子，活化血小板，促進血管內皮細胞損害。有研究表明，PCT能夠有效識別冠狀動脈粥樣硬化高風險病人以及對其預后進行精準預測[5]。超敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)是由肝臟在巨噬細胞和脂肪細胞釋放因子作用下合成的肝源性急性期蛋白，其通過與死亡或瀕死細胞表面表達的溶血磷脂酰膽堿結合激活補體系統，從而介導免疫應答和炎癥反應[6]，可以促進血管內皮細胞中相關組織因子的表達水平，直接參與斑塊形成、破裂、脫落，可以作為反映機體動脈粥樣硬化斑塊穩定性的指標。有研究表明，hs-CRP是冠心病的獨立危險因素。慢性牙周炎是以菌斑微生物為始動因子的慢性感染性疾病，是世界上第六大流行疾病[7]。國內外的研究均發現，慢性牙周炎作為炎癥性疾病，牙周感染的嚴重程度影響血清PCT及hs-CRP水平，牙周狀況與血清PCT及hs-CRP水平存在一定關系[8-9]。牙周炎作為慢性炎癥性疾病與冠心病的發生、發展及預后的關系越來越受到重視，但是現階段有關冠心病病人牙周狀況與血清PCT及hs-CRP水平關系的研究較少。因此，本研究旨在探討冠心病病人牙周狀況與血清PCT及hs-CRP水平的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月—2021年12月山西省人民醫院心內科住院首次確診為冠心病并自愿接受牙周檢查的病人139例作為研究對象，根據牙周檢查結果將牙周健康冠心病病人40例納入牙周健康冠心病組，將伴牙周炎的99例冠心病病人根據牙周炎嚴重程度不同分為輕度牙周炎冠心病組(37例)、中度牙周炎冠心病組(28例)、重度牙周炎冠心病組(34例)。本研究獲得我院倫理委員會的批準。

1.2 納入標準 年齡40～70歲；經冠狀動脈造影確診為冠心病；自愿接受牙周檢查，并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①有藥物過敏史及其他全身系統性疾病(如惡性腫瘤、糖尿病、肝炎、重度腎衰竭)；②既往接受過冠狀動脈旁路移植術(CABG)；有活動性、急性炎癥、自身免疫性疾病；③3個月內曾使用過抗生素、抗凝藥、腎上腺皮質激素、非甾體類抗炎藥、性激素及避孕藥；④有6個月內牙周治療史；⑤有吸煙史(吸煙等級二級以上)；⑥過度肥胖者[體質指數(BMI)≥30 kg/m2]。

1.4 診斷標準

1.4.1 冠心病診斷標準 符合 2018 年《穩定性冠心病診斷與治療指南》的診斷標準[10]：冠狀動脈造影后顯示前降支、回旋支或右冠狀動脈及其分支或左主干存在直徑>50%的固定性狹窄或者阻塞性病變的慢性穩定性冠心病病人。

1.4.2 慢性牙周炎診斷標準 依據《2018年牙周病和植體周病國際新分類簡介》診斷標準[11]：臨床檢查符合以下2 項情況中的1項時可以診斷為牙周炎，≥2顆非相鄰牙檢測到鄰面臨床附著喪失(CAL)；或≥2 顆牙存在頰側或舌側CAL≥3 mm，同時牙周袋≥3 mm。牙周炎程度分度標準[12]，輕度：牙齦有炎癥和探診出血，牙周探診深度(PD) 均值≤4 mm，CAL 1～2 mm，牙槽骨吸收不超過根長的 1/3；中度：PD>4～6 mm，CAL 3～4 mm，牙槽骨水平型或垂直型吸收超過根長的 1/3，但不超過根長的1/2；重度：PD>6 mm，CAL≥5 mm，牙槽骨吸收超過根長的1/2。

1.5 研究方法

1.5.1 臨床資料采集 記錄所有研究對象的基本信息，包括：年齡、性別、身高、體重、血壓、全身系統性病史、用藥史以及口腔治療史等。

1.5.2 牙周檢查 采用Williams牙周探針檢查并記錄全口每顆牙4個位點(近中頰、正中頰、遠中頰、舌側)的菌斑指數(PLI)以及6個位點(近中頰、正中頰、遠中頰、舌側、近中舌、遠中舌)的探診出血(BI)、PD、CAL，所有檢查均由同1名醫生完成，參加此次研究前已進行標準一致性檢驗，證實一致性良好。

1.5.3 空腹血糖及血清PCT及hs-CRP水平檢測 所有研究對象均進行牙周檢查并于次日清晨采集空腹前臂靜脈血 5 mL，室溫放置20～40 min后，3 500 r/min離心8 min 后分離得到血清，并分別通過eCL8000全自動化學發光免疫分析儀(深圳普門科技股份有限公司)，采用雙位點夾心電化學發光法檢測血清PCT水平，采用ProSpec System(德國Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH)免疫散射比濁法測定hs-CRP水平。

2 結 果

2.1 4組臨床資料比較 4組年齡、性別、BMI、收縮壓、舒張壓及空腹血糖比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 4組臨床資料比較

2.2 4組PCT及hs-CRP水平比較 輕度牙周炎冠心病組血清PCT和hs-CRP水平與牙周健康冠心病組比較差異均無統計學意義(P>0.05)；中度牙周炎冠心病組、重度牙周炎冠心病組血清PCT和hs-CRP水平高于牙周健康冠心病組(P<0.05)，隨著牙周炎嚴重程度的加重，血清PCT和hs-CRP水平逐漸升高。中度牙周炎冠心病組、重度牙周炎冠心病組血清PCT和hs-CRP水平高于輕度牙周炎冠心病組(P<0.05)；重度牙周炎冠心病組血清PCT和hs-CRP水平高于中度牙周炎冠心病組(P<0.05)。詳見表2。

表2 4組PCT及hs-CRP水平比較(±s)

2.3 血清PCT、hs-CRP與牙周狀況的相關性分析 血清PCT水平與CAL、PD、BI均呈正相關(r值分別為0.514，0.555，0.439，P均<0.05)，與PLI無統計學相關性(P>0.05)；hs-CRP水平與CAL、PD、BI均呈正相關(r值分別為0.590，0.572，0.514，P均<0.05)，與PLI無統計學相關性(P>0.05)。詳見表3。

表3 血清PCT、hs-CRP與牙周狀況的相關性分析

2.4 血清PCT及hs-CRP水平對慢性牙周炎的預測效能 冠心病病人血清PCT及hs-CRP水平對慢性牙周炎的早期預測結果顯示，血清PCT最佳閾值為0.057 5 ng/mL，曲線下面積(AUC)為0.754，約登指數為0.37，靈敏度為61.6%，特異度為75.0%；血清hs-CRP最佳閾值為2.31 mg/L，AUC 為0.733，約登指數為0.43，靈敏度為96.0%，特異度為 42.5%。詳見圖1。

圖1 PCT及hs-CRP早期預測慢性牙周炎的ROC曲線

3 討 論

據《中國心血管健康與疾病報告2020》顯示，我國冠心病病人約1 139萬人，且發病率逐年上升，是一種嚴重威脅國民健康的常見心血管病[13]。在全球范圍內，心血管疾病每年可導致近1 790萬人死亡，其中80%死于冠心病。冠心病的最初臨床癥狀表現為胸痛或不適，很容易被人忽視[14]，因此，能夠快速、精確地識別高風險冠心病病人并進行有效治療具有重要意義。越來越多研究表明，冠心病發病機制中冠狀動脈炎癥反應發揮了重要作用，冠心病病人在積極控制了高血壓、吸煙、高脂血癥、糖尿病等危險因素后，仍然可檢測到高炎性因子水平。慢性牙周炎是以菌斑微生物為始動因子的慢性感染性疾病，可使牙周支持組織發炎、漸進性附著喪失、牙槽骨吸收，最終導致牙齒喪失。大量臨床及流行病學研究調查顯示，慢性牙周炎作為一種慢性炎癥性疾病與冠心病可能存在一定相關性，兩者有許多共同危險因素，例如：糖尿病、肥胖、吸煙、免疫抑制等[15]，牙周炎的炎癥程度加重使得冠心病發病風險提升24%～35%，并且牙周病被視為冠心病的獨立危險因素[16]。除此之外，慢性牙周炎與冠心病發病機制方面有一定的聯系，其中直接機制為牙周細菌及其代謝產物可能進入體循環誘導血小板聚集、泡沫細胞形成以及動脈粥樣硬化的發展[17-19]；間接機制為宿主介導的抗細菌攻擊的免疫反應，使血清炎性因子血清PCT、hs-CRP、白細胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α等水平在牙周病病人中升高[20-22]，這些介質通過向血管中招募炎癥細胞、增殖血管平滑肌細胞、誘導血管脂肪變性和血管內凝血來觸發動脈粥樣硬化[23]。

PCT是由甲狀腺 C 細胞產生的116 種氨基酸組成的無活性降鈣素前肽物質，PCT在血液中的循環水平通常很低，但在細菌感染人群中會明顯升高[24]。PCT作為血管擴張劑，可刺激靶細胞釋放腫瘤壞死因子α、白細胞介素-6和凝血蛋白等炎癥介質，一方面，刺激黏附分子表達可進一步促進巨噬細胞表面低密度脂蛋白受體合成，加速脂質沉積以及啟動凝血因子，活化血小板，促進血管內皮細胞損害；另一方面，可引起單核巨噬細胞迅速聚集并釋放基質金屬蛋白酶，導致斑塊破裂，損害心肌，進一步導致冠心病急性發作。有研究認為，PCT在有效預測穩定性冠心病病人冠狀動脈粥樣硬化程度方面具有重要作用，為心血管疾病炎癥的新標志物[25-27]，并可作為冠心病病人心血管死亡的預測指標[28]。hs-CRP是一種主要由肝細胞合成的急性期蛋白，可以從某種程度提示機體感染的嚴重程度，同時也被認為參與炎癥過程。學者普遍認為 hs-CRP可以激活經典的補體途徑，并通過免疫球蛋白 Fc 受體激活吞噬細胞，以加快清除細胞碎片、損傷或凋亡的細胞及外來病原體[29]。hs-CRP在冠心病發病過程發揮了重要作用，并與冠狀動脈病變嚴重程度、斑塊不穩定性和臨床預后有關[30]。其作為機體細胞因子激活的標志物，可反映病人體內炎癥反應程度，對牙周病的發生發展有重要作用[31]。Gogos等[32]研究表明，牙周炎中復雜的微生物結構成分脂多糖可直刺激外周單核細胞分泌血清PCT，導致PCT水平升高。

有研究發現，牙周感染的嚴重程度影響血清PCT及hs-CRP水平，牙周狀況與血清PCT及hs-CRP水平存在一定關系。目前有關冠心病病人牙周狀況與血清PCT及hs-CRP水平關系的研究報道較少。因此，探討冠心病病人牙周狀況與血清PCT和 hs-CRP水平的關系，對揭示兩種疾病的關系具有重要意義。

本研究發現，伴慢性牙周炎的冠心病病人血清PCT和hs-CRP水平高于牙周健康冠心病病人，差異均有統計學意義(P<0.05)，這與Leira等[33]的研究結果相一致。伴不同程度牙周炎的冠心病病人血清PCT和hs-CRP水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)；其中，重度牙周炎冠心病病人血清PCT和hs-CRP水平高于中度牙周炎冠心病病人，中度牙周炎冠心病病人血清PCT和hs-CRP高于輕度牙周炎冠心病病人，表明在冠心病病人中，牙周炎癥程度影響血清PCT和hs-CRP水平，這與Lau等[6]的研究結果相一致。本研究結果顯示，冠心病病人血清 PCT水平與CAL、PD、BI呈正相關(r值分別為0.514，0.555，0.439，P均<0.05)；血清hs-CRP水平與CAL、PD、BI呈正相關(r值分別為0.590，0.572，0.514，P均<0.05)，這一結果與國內外學者的研究結果相近，Hendek等[34]研究顯示，牙周病病人PCT水平與PD、CAL和牙齦指數呈正相關；血清 PCT及hs-CRP水平與PLI無統計學相關性(P>0.05)。這可能是由于牙周檢查前研究對象口腔清潔行為具有差異性，影響PLI，而其他牙周指標波動性小，更具穩定性，更能反映牙周炎的嚴重程度。總之，冠心病病人牙周狀況影響血清PCT及hs-CRP水平，牙周狀況與血清PCT及hs-CRP水平存在一定相關性，牙周炎癥程度影響冠心病發生發展。

本研究中ROC曲線分析顯示，在冠心病病人中，血清PCT預測慢性牙周炎的AUC為 0.754，hs-CRP預測慢性牙周炎的AUC為0.733，表明冠心病病人血清PCT及hs-CRP水平均對預測慢性牙周炎有重要價值，且PCT診斷預測價值優于hs-CRP；ROC曲線分析還發現，血清hs-CRP水平表現出較高靈敏度，表明在冠心病病人中檢測hs-CRP水平對于降低對慢性牙周炎的漏診率有一定作用；而血清PCT水平表現出較高的特異度，這個可能與PCT半衰期為25～30 h、不易被降解有關，表明血清PCT對早期診斷慢性牙周炎有重要作用。因此，血清PCT及hs-CRP水平能夠為冠心病病人發生慢性牙周炎發生的風險提供一定參考，并且控制PCT及hs-CRP水平對降低慢性牙周炎及心血管風險有重要意義。

冠心病病人中牙周狀況影響血清PCT與hs-CRP水平，牙周狀況與血清PCT及hs-CRP水平存在一定相關性，并且牙周破壞程度越重，血清PCT與hs-CRP水平越高，牙周炎癥程度影響冠心病發生發展；血清PCT及hs-CRP水平均對診斷預測慢性牙周炎有重要價值，PCT及 hs-CRP水平能夠為預測冠心病病人發生慢性牙周炎發生的風險提供一定參考，并且控制PCT及hs-CRP水平對減少慢性牙周炎及心血管風險有重要意義，為冠心病病人診療提供新的依據與思路。