益生菌配合藍光照射應(yīng)用于新生兒黃疸的Meta 分析

姜妍 尹小兵 鐘慧 王桂梅 黎佩鶯 龔琳 楊蓉 田曉嵐 王芳

新生兒黃疸是新生兒時期常見的疾病之一，其以皮膚及鞏膜的黃染為主要臨床表現(xiàn)，若不及時有效地診治會引起神經(jīng)、腎臟等系統(tǒng)的損害，嚴重者會對新生兒造成不可逆的后果[1-2]。多項研究指出生后1 周內(nèi)新生兒腸道中缺乏相關(guān)可以將結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)化成糞膽原的細菌是其發(fā)生黃疸的重要原因之一[3-4]。近年來，越來越多研究者建議將腸道菌群的調(diào)節(jié)作為疾病治療的重要靶點，通過微生態(tài)制劑的輔助介入可以降低和減輕黃疸的嚴重程度。但由于國內(nèi)外采用微生物制劑不同及人種、地域等因素差異[5-7]，至今沒有統(tǒng)一的治療方案。故本研究以益生菌配合藍光照射干預(yù)新生兒黃疸的相關(guān)研究結(jié)果進行Meta 分析，旨在分析在腸道微生態(tài)視角下添加微生態(tài)制劑進行新生兒黃疸干預(yù)的效果。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普、Medline、PubMed、Ovid、Web of Science 數(shù)據(jù)庫時間自建庫起至2021 年11 月1 日。檢索策略采用主題詞和自由詞組合的方式。中文檢索詞為：“新生兒高膽紅素血癥”“新生兒黃疸”“雙歧桿菌”“益生菌”“嬰兒雙歧桿菌”；英文檢索詞：“neonatal jaundice”“Hyperbilirubinemia, Neonatal”“Lactobacillus rhamnosus” “Gastrointestinal Microbiome”。

1.2 納入和排除標準

（1）納入標準：①研究對象，明確診斷為新生兒病理性黃疸、足月兒，且在性別、年齡、病情等方面具有可比性;②治療措施，對照組采用藍光照射治療等常規(guī)措施，干預(yù)組僅在此基礎(chǔ)上配合使用益生菌制劑;③結(jié)局指標,治療療效以有效例數(shù)、退黃時間、治療后總膽紅素水平為標準;④研究類型：隨機對照實驗、隊列研究。

（2）排除標準：①合并采用其他生物制劑或抗生素治療的研究；②非中英文文獻；③無法獲得全文；④研究數(shù)據(jù)缺失或不完整;⑤重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.3 文獻質(zhì)量評價

由2 名研究人員對納入文獻進行質(zhì)量評價，當(dāng)評價過程中遇到分歧則征求第3 名研究者意見后再做判斷。本研究采用Jadad 量表[8]對納入的文獻研究進行評價，評價指標涉及維度包括隨機、盲法、失訪/退出。具體評價標準如下。

（1）隨機：未隨機/假隨機/偽隨機記0 分、提及隨機但未描述具體隨機方法記1 分、采用隨機并描述具體方法記2 分。

（2）盲法：未執(zhí)行雙盲/假雙盲記0 分、提及雙盲但未描述具體方法記1 分、采用雙盲并描述具體方法記2 分。

（3）失訪/退出：未提及記0 分、對退出/失訪例數(shù)及理由描述詳盡記2 分。分數(shù)從最低0 分到最高5 分，≤2 分為低質(zhì)量研究，≥3 分則為高質(zhì)量研究。

1.4 數(shù)據(jù)提取

由2 名研究人員對納入文獻進行數(shù)據(jù)提取，內(nèi)容涉及文獻一般情況：作者、發(fā)表年限；研究對象一般情況：對照組和干預(yù)組樣本數(shù)量、患兒日齡、干預(yù)措施、具體藥物劑量使用情況等；評價指標：治療效果、不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的RevMan5.1 對納入的研究進行Meta 分析。異質(zhì)性檢驗采用I2定量分析和卡方（χ2）檢驗，當(dāng)P>0.1，I2<50%時認為各個研究間不存在異質(zhì)性，當(dāng)P<0.1，I2≥ 50%則提示有異質(zhì)性。若納入的研究不存在異質(zhì)性，則選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。若存在異質(zhì)性，則需通過敏感性分析或亞組分析判斷異質(zhì)性來源。當(dāng)異質(zhì)程度在可接受范圍時，采用隨機效應(yīng)模型。采用比值比OR值作為計數(shù)資料的合并統(tǒng)計量，對于連續(xù)性資料則以MD值作為合并統(tǒng)計量，同時計算95%質(zhì)性區(qū)間（CI）。使用漏斗圖分析各文獻的發(fā)表偏倚情況。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索文獻共683 篇，導(dǎo)入Note Express 軟件剔除重復(fù)文獻131 篇，閱讀題目及摘要后剔除研究內(nèi)容不相關(guān)、綜述類和系統(tǒng)評價類文獻433 篇，查找及閱讀全文后剔除46 篇，根據(jù)納入及排除標準剔除37 篇，精讀文獻后最終10 篇文獻被納入本研究。文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結(jié)果

2.2 納入文獻的基本情況及質(zhì)量評價

納入本研究的10 篇文獻，共計患兒888 例，其中對照組434 例，干預(yù)組454 例。對文獻進行質(zhì)量評價顯示質(zhì)量偏低，Jadad 量表評分為：1 分4 篇，2 分6 篇。評分結(jié)果見表1。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 治療有效率 9 項研究報告了益生菌聯(lián)合常規(guī)治療措施對新生兒黃疸治療的有效率，其中對照組398 例，干預(yù)組418 例。9 項研究之間不存在異質(zhì)性（χ2=1.67，P>0.1，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，干預(yù)組治療后的總體有效率高于對照組，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.14，95%CI（0.08,0.24），P<0.05 ]，見圖2。

圖2 對照組和干預(yù)組治療后有效率的森林圖

2.3.2 治療后總膽紅素水平 8 個研究報告了益生菌聯(lián)合常規(guī)治療措施對新生兒黃疸治療后總膽紅素水平情況，其中對照組369 例，干預(yù)組389例。8 項研究之間存在異質(zhì)性（χ2=72.93，P<0.1，I2=90%），這可能與不同研究所測定膽紅素水平時間的不同有關(guān)聯(lián)。若針對不同膽紅素測定時間進行亞組分析如圖3，可見合并袁俊婷、秦桂紅、林敏淑、劉群昌的研究（χ2=3.85，P>0.1，I2=22%）；若合并杜遙和魏婉瑩的研究則（χ2=1.11，P>0.1，I2=10%）。由于林敏淑的研究測定了幾個不同時間段膽紅素值，因此在兩個不同的比較中都納入了該項研究的數(shù)據(jù)，但在最終數(shù)據(jù)合并時采用的是最后一次測定的數(shù)據(jù)，因此和圖4 的結(jié)果會有所出入。最終采用隨機效應(yīng)模型對納入的8 項研究進行Meta 分析，合并結(jié)果時納入的是最后一次所測定膽紅素的數(shù)值。結(jié)果顯示，干預(yù)組治療后的膽紅素的消退情況優(yōu)于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=32.44,95%CI（24.32，40.57），P<0.05 ]，見圖4。

圖3 對照組和干預(yù)組治療后不同時間測定膽紅素水平的森林圖

圖4 對照組和干預(yù)組治療后膽紅素水平的森林圖

2.3.3 黃疸消退時間 7 個研究報告了益生菌聯(lián)合常規(guī)治療措施對新生兒黃疸治療后總膽紅素水平情況，其中對照組268 例，干預(yù)組288 例。7 項研究之間存在異質(zhì)性（χ2=655.54，P<0.1，I2=99%），這可能與不同研究所采用的藍光照射時間、頻率不同有關(guān)聯(lián)。進行亞組分析若合并袁俊婷和劉昌群的研究顯示（χ2=0.23，P>0.1，I2=0%），張靜和柏源的研究則（χ2=0.46，P>0.1，I2=0%）如圖5 所示。因此，采用隨機效應(yīng)模型對納入的8 項研究進行Meta 分析。結(jié)果顯示，治療后干預(yù)組黃疸消退時間短于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=3.13，95%CI（1.92，4.33），P<0.05 ]，見圖5。

圖5 對照組和干預(yù)組治療后黃疸消退時間的森林圖

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2.3.4 不良反應(yīng) 6 個研究報告了益生菌聯(lián)合常規(guī)治療措施對新生兒黃疸治療后發(fā)生不良反應(yīng)的情況，其中對照組225 例，干預(yù)組225 例。6 項研究之間不存在異質(zhì)性（χ2=5.71，P>0.1，I2=12%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，治療后干預(yù)組不良反應(yīng)發(fā)生情況少于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.01；95%CI：（1.09，3.713），P<0.05 ],見圖6。

圖6 對照組和干預(yù)組治療后不良反應(yīng)的森林圖

2.4 漏斗分析圖

從治療后的有效率漏斗圖可以發(fā)現(xiàn)，分布基本對稱，說明所納入研究的文獻不存在發(fā)表偏移，見圖7。

圖7 對照組和干預(yù)組治療后有效率的漏斗圖

3 討論

3.1 有效性

近年來微生態(tài)制劑如益生菌、益生元制劑等開始在新生兒黃疸治療中被廣泛應(yīng)用，該類藥物可調(diào)節(jié)患兒腸道菌群狀態(tài)，從而改善黃疸患兒的臨床癥狀，對疾病的恢復(fù)有重要意義。

從納入研究文獻的結(jié)果發(fā)現(xiàn)患兒在常規(guī)治療的方案上配合實用益生菌制劑，可以提高治療有效率、縮短治療時間、降低膽紅素水平的優(yōu)勢。其中黃疸消退時間亞組分析的比較中袁俊婷、劉昌群合并后總體均值為2.65 d，張靜、柏源的研究合并后總體均值為1. 56 d，明顯低于總體均值的3.31 d，雖不能排除不同藍光照射時長或間歇時間在其中發(fā)揮的影響，需要進一步的研究證實和探索哪一種方案更優(yōu)。但可以說明不同益生菌聯(lián)合藍光治療在治療新生兒黃疸中發(fā)揮著積極的作用。比較治療后膽紅素消退水平，可以看出干預(yù)組較對照組的膽紅素水平低。說明應(yīng)用益生菌配合常規(guī)藍光治療足月兒黃疸對患兒疾病的恢復(fù)具有積極意義，該結(jié)論與以往研究相一致[19-20]。

3.2 安全性

以往采用的藍光照射在治療新生兒黃疸中會產(chǎn)生體溫過高、腹瀉、皮疹、青銅癥等不良反應(yīng)[2]。因此本研究提取了納入文獻對不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示為2.01，說明對照組相比干預(yù)組的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)要多出2.01 例。這可能與益生菌本身能夠治療和預(yù)防腹瀉等不良反應(yīng)有關(guān)。研究指出，益生菌使用能在無不良反應(yīng)的情況下為新生兒腸道迅速建立和保持正常菌群，并改善腸黏膜屏障功能[21-22]。

綜上所述，無論從治療效果、不良反應(yīng)的發(fā)生情況來看，足月黃疸患兒在臨床治療上更傾向于選擇益生菌配合藍光照射治療來提高其治療有效率，保證臨床安全。但現(xiàn)今的研究在益生菌的選擇和使用上并沒有統(tǒng)一的方案，國內(nèi)外的治療方案在益生菌的選擇和使用計量上也各有千秋，建議就本土人群采取更多的臨床研究以便制訂出安全有效的適合國內(nèi)足月黃疸患兒的治療方案。

4 不足之處

本研究存在的不足之處，第一納入研究的文獻質(zhì)量偏低，對研究結(jié)果會有一定的影響；第二納入研究的文獻在益生菌的選擇使用上存在不同，且試驗時間較短，無法評價其長期用藥后是否存在不安全性；第三漏斗圖分析雖然較為對稱，但因納入研究數(shù)量較少，檢驗效能低，仍需要綜合性分析。