利拉魯肽輔助治療多囊卵巢綜合征的效果及對(duì)卵巢功能的影響

楊 莉 鄧赫男 譚 琛 胡可可 湖南省郴州市第一人民醫(yī)院婦科 423000

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種以卵巢發(fā)育不全導(dǎo)致的排卵異常、卵巢改變和雄激素增多為主的育齡期婦女內(nèi)分泌疾病。PCOS常伴有肥胖、血壓血脂異常、血糖異常和胰島功能障礙等表現(xiàn)，嚴(yán)重威脅婦女的生命健康安全[1]。目前有關(guān)PCOS的發(fā)病機(jī)制尚未有定論，可能與高雄激素血癥、高胰島素血癥、黃體生成素/卵泡刺激素比例失調(diào)、代謝紊亂、炎癥等相關(guān)。目前臨床對(duì)于PCOS治療主要包括調(diào)整月經(jīng)周期、拮抗高雄激素、控制體重和降低胰島素抵抗等方式為主。臨床多采用二甲雙胍來治療患者的胰島素功能抵抗，其通過提高胰島素敏感性，降低肝糖原生成來發(fā)揮藥物作用。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)通過改善患者超重和代謝來發(fā)揮作用[2]。作為 GLP-1受體激動(dòng)劑，利拉魯肽對(duì)于第1、2階段胰島素功能障礙的PCOS患者的治療效果較顯著。臨床研究表明，合并使用二甲雙胍與利拉魯肽能夠較好改善患者的血糖血脂水平，還能夠有效控制患者體重，減少妊娠期糖尿病的發(fā)生率。但二者合并使用對(duì)卵巢的功能影響報(bào)道較少。本文旨在觀察利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對(duì)PCOS患者的治療效果與卵巢功能影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年5月—2020年5月于我院就診的100例PCOS患者，使用隨機(jī)數(shù)字表法將其分成觀察組(n=50)和對(duì)照組(n=50)。對(duì)照組年齡24～37歲，平均年齡(32.2±3.3)歲；觀察組年齡24～38歲，平均年齡(31.5±3.7)歲。兩組一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)受試者知情同意且簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并急性感染、應(yīng)激和糖尿病急癥；(2)合并肝腎功能異常，不能耐受治療方案；(3)患者對(duì)藥物過敏；(4)患者中途退出。本研究征得患者同意，符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者口服鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370)，起始劑量0.5g/次，2次/d，隨餐服用。出現(xiàn)耐受可每周增加0.5g，分次服用，最大劑量每天不超過2g。觀察組患者在此基礎(chǔ)上使用利拉魯肽注射液(丹麥諾和諾德公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037)，藥物采用皮下注射，0.6mg/次，3次/d。兩組患者治療周期為6個(gè)月。

1.3 超聲檢測(cè) 于患者月經(jīng)期后3～4d或閉經(jīng)期進(jìn)行引導(dǎo)超聲檢查。檢查前患者排空膀胱，檢查時(shí)取截石位。超聲探頭頻率設(shè)置為7.5MHz，掃描角度設(shè)置為110°，檢查時(shí)將探頭上套安全套并涂抹耦合劑，動(dòng)作輕柔地將探頭置于陰道內(nèi)子宮，測(cè)取卵巢最大縱切面尺寸、卵巢厚度和卵巢寬度。卵巢體積=(卵巢長(zhǎng)度×卵巢寬度×卵巢厚度)/2。卵巢最大縱切面測(cè)量卵巢間質(zhì)面積(SA)，卵巢總面積(TA)。測(cè)量卵泡垂直徑線，取平均數(shù)作為卵泡直徑，以卵泡最多的切面為觀察面計(jì)算卵泡數(shù)量。

1.4 觀察指標(biāo) (1)胰島功能水平及BMI：對(duì)比兩組治療前后空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)和BMI；(2)性激素指標(biāo)：使用ELISA法檢測(cè)抗苗勒試管激素(AMH)、使用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)促黃體生成素(LH)、促卵泡刺激素(FSH)和總睪酮(T)含量；(3)卵巢體積及卵泡個(gè)數(shù)：對(duì)比兩組卵巢體積、卵巢間質(zhì)面積(SA)、卵巢總面積(TA)和卵泡數(shù)目。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后胰島功能水平及BMI變化 治療前兩組FPG、2hPG、HOMA-IR和BMI無(wú)明顯差異(P>0.05)。治療后兩組上述指標(biāo)較前均有改善，且觀察組改善程度較對(duì)照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組治療前后性激素指標(biāo)變化 治療前兩組AMH、LH、FSH和T水平無(wú)明顯差異(P>0.05)。治療后兩組上述指標(biāo)均減低，且觀察組降低程度更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組治療前后胰島功能水平及BMI比較

表2 兩組治療前后性激素指標(biāo)變化情況比較

2.3 兩組治療前后卵巢體積及卵泡數(shù)目變化 治療前兩組卵巢體積、SA、TA和卵泡數(shù)目無(wú)明顯差異(P>0.05)。治療后兩組卵泡數(shù)目減少，卵巢體積、SA、TA均降低，且觀察組變化更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后卵巢體積及卵泡數(shù)目變化情況比較

3 討論

作為一種常見于育齡期婦女的慢性內(nèi)分泌疾病，PCOS以雄激素過剩、高胰島素抵抗和持續(xù)無(wú)排卵為主要臨床癥狀，部分患者伴隨出現(xiàn)肥胖、月經(jīng)不調(diào)和不孕等臨床表現(xiàn)[3]。相關(guān)研究指出，胰島素抵抗在PCOS疾病發(fā)生發(fā)展中起重要作用，其可誘發(fā)高胰島素血癥和代謝異常，從而導(dǎo)致患者雄激素分泌旺盛，進(jìn)一步加重排卵異常，從此形成惡性循環(huán)。作為目前應(yīng)用于PCOS最廣泛的藥物之一，二甲雙胍通過改善胰島素敏感性來降低機(jī)體的胰島素抵抗作用，其能改善患者代謝紊亂，改善卵巢類固醇合成，從而降低機(jī)體雄激素水平[4]。作為常用的抗糖尿病藥物，GLP-1受體激動(dòng)劑是一種抗糖尿病藥物，通過模擬腸胰島素發(fā)揮作用，可改善患者月經(jīng)周期，調(diào)節(jié)排卵功能，因而被用于治療PCOS。作為一種GLP-1受體激動(dòng)劑，利拉魯肽通過減少葡萄糖依賴性胰島素分泌，減少胰高血糖素分泌，從而減緩機(jī)體氣體排空，增強(qiáng)機(jī)體飽腹感，從而發(fā)揮改善血糖、減輕體重和適度改善低血壓與高脂血癥作用[5]。相關(guān)研究表明，二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽相較于單藥物能更好改善多囊卵巢綜合征患者的排卵效果[6]。本文結(jié)果顯示，治療后兩組FPG、2hPG、HOMA-IR和BMI較治療前均下降，且觀察組下降程度更明顯。這表明對(duì)于超重、肥胖和糖耐受不良患者而言，二種藥物聯(lián)合治療是一種有效且可耐受的手段。

AMH由顆粒細(xì)胞產(chǎn)生，是TGF-β超家族成員之一，其可通過抑制卵泡募集和FSH依賴性卵泡生長(zhǎng)來發(fā)揮保護(hù)卵巢儲(chǔ)備的作用[7]。AMH與卵巢功能緊密相關(guān)，其指標(biāo)變化能反應(yīng)卵巢功能狀態(tài)[8]。PCOS患者表現(xiàn)為卵泡數(shù)目增高，AMH激素分泌水平高于正常女性。對(duì)于PCOS患者而言，AMH的高水平分泌使機(jī)體產(chǎn)生了卵泡發(fā)育停止和無(wú)排卵現(xiàn)象[9-10]。LH和FSH是下丘腦分泌的GnRH所刺激分泌的糖蛋白，主要分布于垂體前葉，其能有效反應(yīng)機(jī)體卵巢儲(chǔ)備功能[11-12]。本文結(jié)果表明，治療后兩組AMH、LH、FSH和T水平均降低，且觀察組降低程度更顯著，說明二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽治療可更有效改善患者的激素水平。相關(guān)研究表明，相較于腹部超聲，陰道B超檢查能使探頭更加接近卵巢，圖像更清晰，且可以避免腹壁脂肪和膀胱充盈等問題對(duì)結(jié)果的干擾。本文結(jié)果顯示，相較于對(duì)照組，觀察組治療后的卵泡數(shù)目、卵巢體積、SA和TA均顯著降低，說明利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍能更有效改善患者的卵巢狀態(tài)，促進(jìn)卵泡發(fā)育。

綜上所述，相較于二甲雙胍藥物治療，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍在治療PCOS取得更加優(yōu)異的治療效果，其可有效減輕患者體重，改善患者胰島功能及卵巢功能。