化痰開(kāi)痹湯對(duì)冠心病心絞痛痰濁痹阻型病人血栓前狀態(tài)及血小板聚集率的影響

張以昆，韓景波，王慶高，龔國(guó)平，劉鵬業(yè)

冠心病心絞痛是臨床上較為常見(jiàn)的疾病，其發(fā)生發(fā)展與機(jī)體凝血和抗凝血平衡失調(diào)密切相關(guān)。研究者發(fā)現(xiàn)，血小板活性、血管內(nèi)皮細(xì)胞、凝血纖溶系統(tǒng)、炎癥反應(yīng)等因素異常均會(huì)形成高凝狀態(tài)，臨床稱之為血栓前狀態(tài)，其中血小板聚集活性對(duì)高凝狀態(tài)的影響最明顯[1]。通過(guò)識(shí)別血栓前狀態(tài)并給予針對(duì)性治療能夠有效控制冠心病的發(fā)生和發(fā)展[2]。中醫(yī)藥的多途徑、多層次、多方位等特征在冠心病防治上具有潛在的優(yōu)勢(shì)，前期研究表明，化痰開(kāi)痹湯具有改善心功能及微循環(huán)等作用[3]。本研究旨在探討化痰開(kāi)痹湯對(duì)冠心病心絞痛(痰濁痹阻型)血栓前狀態(tài)及血小板聚集率的影響，為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 冠心病心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)2007版《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[4]和《慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南》[5]，選取符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的不穩(wěn)定型心絞痛和穩(wěn)定型心絞痛病人納入本研究。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中痰濁痹阻證的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行辨證，主癥：胸痛，心慌胸悶，咳嗽喘促，心悸氣短而難以平臥，咯痰黏稠；次癥：頭暈?zāi)垦?，食欲不振，便溏，舌質(zhì)暗淡、胖大或邊有齒痕，苔濁膩或白滑，脈弦滑或滑數(shù)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①有明確診斷證據(jù)：經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影或CT血管造影(CTA)檢查確診為冠心病；②診斷符合上述冠心病心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③病人簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①肺、肝、腎、腦等重要臟器功能衰竭而引發(fā)心臟功能衰竭者；②對(duì)多種藥物及食物過(guò)敏者；③嚴(yán)重心力衰竭、心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)者；④合并其他疾病，如內(nèi)分泌系統(tǒng)或者造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病；⑤精神病病人及不愿配合者；⑥有明顯感染者以及未控制好血壓、血糖者。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn) ①不按要求用藥和不依從生活指導(dǎo)者；②因試驗(yàn)數(shù)據(jù)不全或偏差而不能準(zhǔn)確判定病情者；③治療過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件(如出現(xiàn)新的嚴(yán)重疾病等)和特殊生理變化而不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者；④病人提出退出試驗(yàn)者；⑤發(fā)生危及生命的心血管事件(如心功能惡化等)而不能繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)。

1.5 研究對(duì)象 2018年2月—2020年2月廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管病區(qū)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的冠心病心絞痛(痰濁痹阻證)病人。本研究共納入115例病人，采用隨機(jī)數(shù)字抽取法將病人分為治療組(57例)與對(duì)照組(58例)。15例病人在入組后脫落，無(wú)法獲得治療過(guò)程中療效指標(biāo)(治療組失訪7例，對(duì)照組失訪8例)，最后納入符合標(biāo)準(zhǔn)的病人共100例，治療組與對(duì)照組各50例，總脫落率為13%，小于20%的預(yù)估率。治療組，男29例，女21例；年齡(66.21±4.32)歲；收縮壓(144.61±6.32)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；舒張壓(83.51±8.91)mmHg；血糖(5.23±0.58)mmol/L；合并高血壓8例，合并糖尿病10例，其余無(wú)高血壓、糖尿病病史。對(duì)照組，男31例，女19例；年齡(67.64±3.86)歲；收縮壓(143.0±5.97)mmHg；舒張壓(85.23±8.75)mmHg；血糖(5.26±0.54)mmol/L；合并高血壓10例，合并糖尿病9例，其余無(wú)高血壓、糖尿病病史。兩組性別、年齡、血壓及血糖等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究方案經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，參與受試的所有病人知情本研究的所有過(guò)程并且簽署知情同意書(shū)。

1.6 治療方法 對(duì)照組采用常規(guī)西醫(yī)內(nèi)科綜合治療。方案要點(diǎn)：①單硝酸異山梨酯片(印度太陽(yáng)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)SKT0772)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈；②阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，批號(hào)BJ45336)抗血小板；③阿托伐他汀鈣片(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)170629)調(diào)脂；其中，合并高血壓、糖尿病的病人，則加用降壓、降糖藥將血壓、血糖均控制在理想水平。

治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用化痰開(kāi)痹湯(茯苓15 g，桂枝12 g，白術(shù)12 g，甘草6 g，澤瀉15 g，生姜9 g，荷葉6 g，石菖蒲9 g，法半夏9 g，肉蓯蓉9 g，瓜蔞皮10 g，薤白15 g，山楂9 g，黃芪10 g)，以上藥物均由廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥房制劑室制備，每劑囑病人煎汁300 mL，分早、中、晚3次溫服，每次服用100 mL。在治療期間，醫(yī)生同時(shí)對(duì)兩組病人進(jìn)行健康教育(包括飲食、限制鹽的攝入、控制體重、加強(qiáng)鍛煉及戒煙酒等)。

兩組均以4周為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 血栓前狀態(tài)的分子標(biāo)志物 病人分別在治療前、治療8周后采集晨起空腹肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血管性血友病因子(vWF)、血小板α-顆粒膜蛋白-140(GMP-140)、組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)等標(biāo)志物水平；采用Clauss凝固法檢測(cè)纖維蛋白原(Fg)水平。各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)由廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科完成，試劑及測(cè)定方法按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.7.2 血小板聚集率 分別在治療前、治療8周后，晨起空腹采集病人肘靜脈血，采用比濁法檢測(cè)二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板最大聚集率。血小板聚集率即為ADP誘導(dǎo)血小板反應(yīng)活性最大聚集率。采用北京利普生血小板聚集儀，型號(hào)LBY-NJ4。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血栓前狀態(tài)的分子標(biāo)志物水平比較 治療后，兩組vWF、GMP-140、Fg、PAI-1水平均較治療前降低，t-PA水平均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組較對(duì)照組改善明顯(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后 vWF、GMP-140、Fg、t-PA、PAI-1水平比較(±s)

2.2 兩組治療前后血小板聚集率比較 治療后，兩組血小板聚集率均較治療前明顯改善(P<0.05)，且治療組較對(duì)照組改善明顯(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血小板聚集率比較(±s) 單位：%

3 討 論

冠心病在中醫(yī)學(xué)上屬于“胸痹”“心痛”等范疇，《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治篇》曰：“夫脈當(dāng)取太過(guò)不及，陽(yáng)微陰弦，即胸痹而痛，所以然者，責(zé)其極虛也。今陽(yáng)虛知在上焦，所以胸痹、心痛者，以其陰弦故也”，將其病機(jī)概括為“陽(yáng)微陰弦”，責(zé)之于心陽(yáng)、腎陽(yáng)、脾陽(yáng)虧虛為本，寒凝、痰濁、血瘀為標(biāo)[7]，因此，在治療上尤其應(yīng)重視溫陽(yáng)化氣、化痰祛瘀。臨床觀察發(fā)現(xiàn)痰濁痹阻證是胸痹最常見(jiàn)的證型[8]。痰濁是胸痹發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的主要病理產(chǎn)物，也是引起疾病發(fā)生的主要因素[9]。心陽(yáng)不足，血行無(wú)力，使脈道滯澀[10-11]；腎為先天之本，腎陽(yáng)不足，無(wú)力鼓動(dòng)五臟陽(yáng)氣[12]，脾陽(yáng)虧虛，氣血生化乏源，心氣衰弱，進(jìn)一步導(dǎo)致血運(yùn)動(dòng)力匱乏，脈道瘀滯[13]；脾胃運(yùn)化功能失司，脾虛易化濕成痰，痰濕蒙蔽清竅，引發(fā)心陽(yáng)不振，痰濁痹阻于胸中而發(fā)為胸痹?；甸_(kāi)痹湯是由瓜蔞薤白半夏湯與苓桂術(shù)甘湯兩方化裁加減而來(lái)，是以溫陽(yáng)為主，輔以化痰祛瘀，主治中陽(yáng)不足之痰飲。其中，瓜蔞皮滌痰寬胸散結(jié)；薤白溫陽(yáng)化氣祛痰；茯苓養(yǎng)心利水、健脾滲濕；桂枝溫經(jīng)散寒兼通絡(luò)活血；澤瀉利水滲濕加強(qiáng)祛痰之功效；石菖蒲與法半夏均具有燥濕祛痰之功效，兩者可共奏加強(qiáng)化痰散結(jié)之功；肉蓯蓉補(bǔ)腎陽(yáng)、益精血，從而發(fā)揮鼓動(dòng)五臟陽(yáng)氣的作用；佐以白術(shù)、黃芪、甘草調(diào)達(dá)氣機(jī)，促進(jìn)氣道推動(dòng)功能的恢復(fù)，全方共奏溫陽(yáng)化氣、化痰祛瘀之效?；甸_(kāi)痹湯一方面溫陽(yáng)化氣，氣血得以運(yùn)化；另一方面，化痰祛瘀，陰邪得以消散，心脈通暢。研究表明，血栓前狀態(tài)時(shí)機(jī)體處于凝、黏、聚、濃狀態(tài)，被認(rèn)為是發(fā)生心血管事件的重要原因之一[14-15]，及時(shí)識(shí)別并干預(yù)冠心病病人的血栓前狀態(tài)對(duì)降低心血管事件發(fā)生和改善生活質(zhì)量具有重要意義[16]。GMP-140、vWF、t-PA、PAI-1、Fg是目前監(jiān)測(cè)血栓前狀態(tài)最常用的標(biāo)志物。GMP-140是反映血小板活化與釋放最特異的標(biāo)志物，在啟動(dòng)和擴(kuò)大血栓形成過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[17]，GMP-140升高表明血小板活化程度增強(qiáng)，反映血小板的活化程度及血栓前狀態(tài)。vWF是血管內(nèi)皮損傷的特異性指標(biāo)，血漿中vWF含量與血小板的激活和黏附聚集有關(guān)，直接影響血栓的形成，是預(yù)測(cè)急性冠脈綜合征病人死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[18]。PAI-1與t-PA是纖溶活性的高敏性指標(biāo)，兩者共同調(diào)節(jié)人體纖溶活性系統(tǒng)，兩者的功能平衡是防止血栓形成的重要條件，t-PA的降低與PAI-1的升高都會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。Fg是重要的凝血因子，參與血小板聚集與血栓形成。

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定是血栓形成的主要病理基礎(chǔ)，血小板的黏附聚集在血栓形成過(guò)程中發(fā)揮“扳機(jī)”作用，血小板聚集率可較好地反映血小板的活化程度，可促進(jìn)冠心病的發(fā)生、發(fā)展，通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，血小板聚集率與冠心病病人病情嚴(yán)重程度有關(guān)，并可以作為評(píng)估冠心病病人病情嚴(yán)重程度的簡(jiǎn)單、有效的候選指標(biāo)[19]。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組GMP-140、vWF、Fg、PAI-1水平及血小板聚集率均較治療前降低(P<0.05)，t-PA水平均較治療前升高(P<0.05)，且治療組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，提示化痰開(kāi)痹湯可改善冠心病病人血栓前狀態(tài)的 凝、黏、聚、濃現(xiàn)象，可抑制血小板活化程度，從而改善冠心病心絞痛病人的臨床癥狀及預(yù)后。但是本研究的具體作用機(jī)制仍需要后期長(zhǎng)期研究證實(shí)。本研究不足之處為單中心，病例數(shù)少，療程短，一些數(shù)據(jù)存在偏倚，期待今后更多的醫(yī)療單位參與中醫(yī)藥防治冠心病的研究，探究冠心病的長(zhǎng)期預(yù)后，形成具有中醫(yī)藥特色的冠心病綜合治療方案。