腦卒中后認(rèn)知功能障礙的診療進(jìn)展及影像學(xué)特征評(píng)價(jià)

劉蕊嘉，宋連英，朱陵群，哈春云，于旭東，閻明源，張立蘋

認(rèn)知功能障礙(cognitive impairment，CI)是指認(rèn)知功能中的一項(xiàng)或多項(xiàng)受損，并影響個(gè)體的日常或社會(huì)能力的疾病，病人發(fā)生腦卒中后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同類型和程度的認(rèn)知功能減退和障礙被稱為腦卒中后認(rèn)知功能障礙(post-stroke cognitive impairment，PSCI)，是覆蓋輕度認(rèn)知障礙(post-stroke mild cognitive impairment，PSMCI)至癡呆范圍內(nèi)的一系列綜合征，既包括因腦卒中事件引起的認(rèn)知功能障礙，又包括在腦退行性病變的基礎(chǔ)上，又發(fā)生腦卒中后6個(gè)月內(nèi)病情遷延轉(zhuǎn)化而引起的認(rèn)知功能障礙，分為腦卒中后癡呆(post-stroke dementia，PSD)和腦卒中后非癡呆認(rèn)知障礙(post-stroke cognitive impairment no-dementia，PSCI-ND)。早期及時(shí)的診斷、治療和預(yù)防措施介入有助于PSCI預(yù)后改善。本研究主要闡述PSCI的醫(yī)學(xué)影像學(xué)特征及其診治措施的研究進(jìn)展。

1 PSCI的流行病學(xué)特征

據(jù)統(tǒng)計(jì)，約2/3的腦卒中病人伴有認(rèn)知功能不同程度的損傷，該群體中由認(rèn)知功能障礙進(jìn)展為癡呆的人數(shù)又有約1/3[1]。腦卒中后前期(3個(gè)月內(nèi))及后期(3個(gè)月至1年)均可發(fā)生PSCI。腦卒中后6個(gè)月有52%的病人會(huì)發(fā)生PSCI[2]，腦卒中后1年出現(xiàn)癡呆的病人占7%[3]。最新研究表明，PSCI病人同時(shí)存在神經(jīng)退行性病變和腦血管損傷，二者會(huì)相互作用導(dǎo)致蓄積性腦損傷及認(rèn)知水平下降[4]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)影響PSCI發(fā)病的主要原因是關(guān)鍵部位的損傷，如大腦半球中負(fù)責(zé)認(rèn)知功能的區(qū)域，包括紋狀體環(huán)路、內(nèi)側(cè)顳葉等，一般位于大腦左側(cè)及前部[5-6]，導(dǎo)致病人認(rèn)知功能有不同程度的損失和下降，包括記憶力、注意力、執(zhí)行功能、理解判斷力等，同時(shí)降低了病人日常生活能力和生活質(zhì)量，給病人家庭及社會(huì)帶來一定的負(fù)擔(dān)[7]。

2 PSCI的臨床診斷及輔助檢查

PSCI的早期識(shí)別與診斷主要是依靠認(rèn)知功能評(píng)估，此外，診斷PSCI還應(yīng)有一些重要的參考依據(jù)，如腦卒中的臨床分型、影像學(xué)檢查、基因檢測(cè)、生物學(xué)標(biāo)志物等輔助檢查。

2.1 神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估 認(rèn)知測(cè)試是在對(duì)病人的認(rèn)知功能評(píng)估時(shí)除了必要的病史采集、體格檢查等基本項(xiàng)外所必需的。簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)是目前臨床最常見的認(rèn)知測(cè)評(píng)工具。MMSE量表相對(duì)簡(jiǎn)單易行，因此應(yīng)用最為廣泛，然而該量表的不足之處是有年齡、受教育程度等條件的限制[8]。臨床上對(duì)PSCI的篩查，MoCA量表有更高的可靠性和有效性，且較MMSE量表更為敏感[9]。2006年美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病和卒中所加拿大卒中網(wǎng)絡(luò)(NINDS-CSN)提出3種規(guī)范化的神經(jīng)心理評(píng)估方案，即5 min、30 min和60 min方案，其中，NINDS-CSN 5 min方案簡(jiǎn)便易行，適于快速檢測(cè)。調(diào)查顯示，在預(yù)測(cè)腦卒中后1年發(fā)生中重度認(rèn)知障礙方面，MoCA要優(yōu)于NINDS-CSN 5 min方案。但是，NINDS-CSN 5 min方案能夠替代MoCA滿足大眾對(duì)簡(jiǎn)便易實(shí)施的評(píng)估工具的需求[10]。

此外，劍橋大學(xué)基于大量經(jīng)驗(yàn)制定了綜合性認(rèn)知評(píng)估量表Addenbrooke改良認(rèn)知評(píng)估量表(ACE-R)。相關(guān)研究表明，ACE-R在靈敏性、特異性和可靠性等方面較為突出[11]，且和MoCA都是有效又省時(shí)的篩查工具[12]。而孫奕等[13]發(fā)現(xiàn)在臨床工作時(shí)間相對(duì)緊張時(shí)，MoCA用于初篩評(píng)估更有優(yōu)勢(shì)；而獲取更多詳盡信息的ACE-R， 更利于日后工作的隨訪。

2.2 影像學(xué)檢查及特征 對(duì)PSCI預(yù)防和診斷來說，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像學(xué)已成為重要的參考依據(jù)。與PSCI相關(guān)的特定結(jié)構(gòu)主要是額葉下和眶額白質(zhì)區(qū)的皮質(zhì)下區(qū)域，其次是基底節(jié)、杏仁核通路和海馬等，除與丘腦或角回、內(nèi)囊、尾狀核等單一梗死有關(guān)，PSCI的病變也與達(dá)到腦組織丟失或損傷臨界閾值的體積驅(qū)動(dòng)性腦梗死有關(guān)[14-17]。頭顱CT檢查在臨床上應(yīng)用廣泛，對(duì)腦萎縮及腦白質(zhì)病變等大腦改變都能有效檢出，可起到預(yù)測(cè)PSCI的作用。國(guó)外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，依靠單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描成像(SPECT)檢測(cè)到缺血性腦卒中5個(gè)月后MoCA分值與腦卒中急性期前額葉-皮質(zhì)下回路局部腦血流量呈正相關(guān)[18]。在排除原發(fā)性神經(jīng)退行性病變的情況下，經(jīng)18FDG-PET/CT檢查顯示的腦軟化癥、腦白質(zhì)病和皮質(zhì)梗死相關(guān)的代謝減退，可以考慮為血管性癡呆[19]。磁共振成像(MRI)也是PSCI重要的輔助診斷手段，具有高敏感性和高分辨率的特點(diǎn)，以與病理學(xué)診斷無差異的組織敏感性和特異性著稱。除腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)高信號(hào)、腦白質(zhì)改變外，MRI中顯示的多種大腦改變也都可以作為PSCI的預(yù)測(cè)因子，如腦微出血、靜息性腦梗死(SCI)以及廣泛腦萎縮和顳葉內(nèi)側(cè)萎縮[20]。腦功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)通過測(cè)量因腦內(nèi)神經(jīng)元的活動(dòng)而導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)改變，從而確定腦功能的反應(yīng)區(qū)域，為結(jié)構(gòu)成像中顯示不清晰或異常形態(tài)的損傷病灶提供更多有價(jià)值的影像學(xué)信息，彌補(bǔ)了神經(jīng)心理學(xué)不能準(zhǔn)確評(píng)估特定大腦區(qū)域認(rèn)知功能的不足[21]。梗死部位在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)區(qū)的病人PSD的發(fā)生率較凸顯網(wǎng)絡(luò)區(qū)高也是由靜息態(tài)功能性磁共振成像(RS-fMRI)發(fā)現(xiàn)的，并且發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)下扣帶回前后區(qū)域信號(hào)不均一可能與PSCI相關(guān)[22-23]。醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)在急性腦血管疾病診療中的地位不可替代，且可應(yīng)用領(lǐng)域?qū)拸V，尤其在PSCI的早期診斷與預(yù)測(cè)中發(fā)揮了很大作用，相信隨著其技術(shù)的發(fā)展，未來能對(duì)PSCI的腦組織病變有更加精準(zhǔn)的認(rèn)識(shí)。

2.3 基因檢測(cè)及生物學(xué)標(biāo)志物 血液和腦脊液中存在能夠協(xié)助診斷PSCI的生物學(xué)標(biāo)志物，如血清中基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、γ分泌酶、β-淀粉樣蛋白(Aβ)42以及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)均與PSCI有關(guān)[24-26]。炎癥可導(dǎo)致腦組織水腫和神經(jīng)元凋亡，一些血清炎性標(biāo)志物如紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、類風(fēng)濕因子(RF)等可以起到一定的預(yù)測(cè)作用[27-28]。還有研究表明，維生素D、三碘甲狀腺原氨酸(T3)、血Mg2+的下降以及皮質(zhì)醇的升高均與PSCI相關(guān)[29-32]。此外，腦脊液中的IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)聯(lián)用對(duì)PSCI高度敏感[33]，而對(duì)阿爾茨海默病(AD)的敏感性更高的是Aβ42肽及tau蛋白水平[34]。張華等[35]研究發(fā)現(xiàn)PSCI的發(fā)生還與腦脊液中生長(zhǎng)抑素(somatostatin，SS)在一些組織的含量較低有關(guān)，包括額葉皮質(zhì)、海馬、顳葉皮質(zhì)、丘腦和紋狀體。

3 PSCI的綜合管理

PSCI綜合管理主要包括腦卒中的及時(shí)治療、已知危險(xiǎn)因素的干預(yù)以及必要的康復(fù)訓(xùn)練。

3.1 危險(xiǎn)因素干預(yù) 諸多研究表明，除與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、高同型半胱氨酸(Hcy)水平以及顳葉、額葉、丘腦、基底節(jié)等關(guān)鍵部位的梗死有關(guān)外，性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、冠心病也是PSCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[36-37]。Lim等[38]發(fā)現(xiàn)腦卒中后急性期的血糖變異性與高血糖是PSCI新的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)因子。He等[39]研究發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中早期血壓較低或較高均會(huì)增加腦卒中后3個(gè)月PSCI風(fēng)險(xiǎn)。另外Suleman等[40]研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈僵硬度增高會(huì)降低大動(dòng)脈在心臟收縮期的順應(yīng)性， 與PSD發(fā)生有關(guān)。

3.2 藥物治療 目前，市面上尚無PSCI的特定治療藥物，而血管性認(rèn)知障礙(VCI)與PSCI在發(fā)病機(jī)制上存在一定的重疊，因此，常將治療AD的藥物用于PSCI的治療。當(dāng)前市場(chǎng)上批準(zhǔn)使用的藥物包括(R)-2-(甲基氨基)丁二酸((R)-2-(Methylamino)succinic acid)受體拮抗劑——美金剛、乙酰膽堿酯酶(AchE)抑制劑——尼瓦林等，可以改善PSCI病人的認(rèn)知及日常生活水平。董強(qiáng)等[41]指出作為Ⅰ級(jí)推薦、A級(jí)證據(jù)水平的抗AchE藥鹽酸多奈哌齊、尼瓦林可改善PSCI病人認(rèn)知功能和生存質(zhì)量，雖然Ⅱa級(jí)推薦、B級(jí)證據(jù)水平的美金剛在藥物安全和病人耐受方面較好，但其對(duì)病人認(rèn)知水平及整體狀況作用并不顯著。也有研究表明，鹽酸多奈哌齊改善認(rèn)知功能的機(jī)制是其對(duì)于AchE具有極高的選擇性，可以明顯增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)中乙酰膽堿(Ach)的濃度[42]。此外，有研究認(rèn)為鈣離子拮抗劑(尼莫地平)、腦代謝激活劑(奧拉西坦、腦蛋白水解物)、銀杏葉提取物及丁苯酞等可能具有改善認(rèn)知功能作用，未來還需要大量可靠的臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證。PSCI病人亦可出現(xiàn)精神行為癥狀，必要時(shí)需使用藥物干預(yù)，因其具有一定風(fēng)險(xiǎn)，故要提前告知病人及家屬，并且根據(jù)個(gè)體化原則謹(jǐn)慎給藥，采用由低劑量逐漸到高劑量的方法，首選非典型及毒副作用少的藥物。近年來，中醫(yī)在治療PSCI方面研究眾多，中藥多通過促進(jìn)血管新生、保護(hù)神經(jīng)元的超微結(jié)構(gòu)、改善腦的氧代謝和腦血流量、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、抑制基質(zhì)細(xì)胞過度生長(zhǎng)、減少炎癥、抑制細(xì)胞凋亡以及改善介質(zhì)釋放和能量傳導(dǎo)改善認(rèn)知障礙[43]。而針灸治療則可通過調(diào)節(jié)病人神經(jīng)遞質(zhì)、清除自由基等多種途徑改善腦卒中后病人的認(rèn)知功能，幫助病人改善生活能力，促進(jìn)康復(fù)[44]。

3.3 康復(fù)治療 認(rèn)知功能訓(xùn)練可使PSCI病人的受損神經(jīng)系統(tǒng)有不同程度的改善，通過讓受試者完成一定時(shí)間的認(rèn)知任務(wù)從而使相關(guān)腦區(qū)或網(wǎng)絡(luò)的激活水平、腦容積或神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變，以促進(jìn)大腦皮質(zhì)受損功能的重塑和恢復(fù)[45]。這也與認(rèn)知老化神經(jīng)機(jī)制和假說相符，即老化的大腦可以通過使用更多大腦其他區(qū)域的代償功能來保持一定的認(rèn)知功能[46]。研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行認(rèn)知功能康復(fù)鍛煉后的PSCI病人，不僅記憶力、注意力、視覺性空間及大腦執(zhí)行功能有改善，日常自理能力也有一定的恢復(fù)和提高[47]。另有研究表明，運(yùn)動(dòng)療法、作業(yè)治療、認(rèn)知神經(jīng)心理康復(fù)等在一定程度上可以改善認(rèn)知功能障礙[48]。目前，有研究表明，將計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)應(yīng)用于認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練所形成的生動(dòng)有趣的虛擬認(rèn)知障礙診治系統(tǒng)ZM3.1，對(duì)PSCI病人的復(fù)述、記憶和理解等能力均有改善；且不同于傳統(tǒng)認(rèn)知功能康復(fù)訓(xùn)練，其在時(shí)間定向力以及計(jì)算能力的康復(fù)方面更有優(yōu)勢(shì)[49]。

4 小結(jié)與展望

PSCI對(duì)病人乃至其整個(gè)家庭都會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)，因其不僅增加腦卒中病人死亡和傷殘的風(fēng)險(xiǎn)，也極大地降低了病人的生活質(zhì)量。目前，PSCI雖然沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療指南，但其與腦卒中有著密切的關(guān)系，常常伴隨著血管病變和神經(jīng)變性，因而具備可治可防的特點(diǎn)。當(dāng)前預(yù)防的重點(diǎn)還是在于避免發(fā)生急性腦血管病事件。隨著神經(jīng)影像學(xué)及生物學(xué)標(biāo)志物等診斷技術(shù)的成熟，可以有效地幫助臨床醫(yī)師獲得腦組織變化的客觀依據(jù)，加深臨床醫(yī)師對(duì)PSCI的認(rèn)知，以期更好地做到早診斷、早治療、早預(yù)防。