視神經脊髓炎譜系疾病4例報道

康 凌

視神經脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)屬于獲得性中樞神經系統脫髓鞘疾病，是一類免疫介導的，主要累及視神經和脊髓的中樞神經炎性脫髓鞘疾病[1-3]。多數呈進行性或復發與緩解的病程，單時相NMO稱為Devic病，80%～90%的NMO呈復發型。NMO的發病機制中位于星形膠質細胞足突的水通道蛋白4(AQP4)發揮著重要作用。視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)[4]，指潛在發病機制與NMO相近，但受累部位局限，不完全符合NMO診斷的一組疾病。NMOSD包含了傳統的NMO，根據實驗室AQP4-IgG情況， 制定不同的診斷標準[5]。現就我院4例NMOSD病人的臨床資料進行回顧分析。

1 病例資料

病例[1] 病人，31歲，女，因突發“左眼視物不清3 d”入院，病初表現為左眼視物遮擋感，之后出現明顯視力下降，裸眼視力降至0.2。發病前2年曾患“脊髓炎”，MRI提示脊髓長節段病變。入院查體：顱神經征無異常，四肢肌力5級，肌張力適中，Babinski征(-)，深感覺、淺感覺及共濟運動無異常。輔助檢查：視覺誘發電位P100潛伏期延長，聽誘發電位無異常，腦脊液生化常規無異常。診斷為NMOSD。給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療，同時予以營養神經及加巴噴丁治療，后改為小劑量激素維持治療，并口服硫唑嘌呤50 mg，每日3次。出院后隨訪1年，左側視力好轉，視力為0.8。

病例[2] 病人，23歲，女。因“惡心、嘔吐15 d，眩暈10 d，言語含糊、飲水嗆咳1 d”入院。2年前因視力下降診斷為“視神經炎”，半年前曾出現下肢無力，考慮“脊髓炎”。查體：左側鼻唇溝淺，伸舌受限，雙軟腭上抬好，四肢肌力正常，肌張力高，雙側腱反射(+++)，雙側Babinski征(+)，左側鼻試驗、跟膝脛試驗均差。MRI提示：延髓-C4脊髓內病灶；視覺誘發電位：雙側P100潛伏期延長；腦脊液檢查未見異常。診斷為NMOSD。給予甲強龍沖擊治療，同時予以營養神經藥物治療，3個月后恢復良好。出院后嗎替麥考酚酯維持治療，隨訪3年，目前無復發。

病例[3] 病人，40歲，女。因“惡心、嘔吐、呃逆1周，四肢無力2 d”入院。病人以惡心、嘔吐、呃逆起病，就診于消化科，之后進展性四肢無力、大小便障礙。查體：顱神經征無異常，四肢肌力1級或2級，肌張力低，腱反射(++)，雙側Babinski征(+-)。顱腦、脊髓MRI提示：延髓最后區病灶，C2至T8長節段脊髓內病灶。行腰椎穿刺術：白細胞計數20×106/L，淋巴細胞為40%，腦脊液蛋白為870 mg/L；轉染細胞法血及腦脊液抗體：血清AQP4抗體為1∶32，髓鞘堿性蛋白(MBP)抗體(-)，髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗體(-)；腦脊液：AQP4抗體為1∶10，MBP抗體(-)，MOG抗體(-)。視覺誘發電位未見異常。診斷為NMOSD。給予甲強龍沖擊治療，同時給予營養神經治療，共治療4周，嘔吐、呃逆完全緩解，上肢肌力4-級，下肢肌力3級，腱反射(++)，雙側Babinski征(+)。1年后復診，病人可獨立行走。出院后嗎替麥考酚酯維持治療，隨訪1年，目前無復發。

病例[4] 病人，68歲，男。因“右上肢無力2 d”入院。病人17年病史，共住院8次。51歲首次發病，進展性四肢無力，遺留痛性痙攣、左側肢體活動差。第2次發病間隔7年。臨床表現：①視物不清、視力下降，雙眼先后視物不清、視力下降2次，右眼視物不清伴肢體無力、行走不穩1次。②肢體無力、行走不穩，肢體無力4次，雙下肢無力、僵硬2次，右上肢無力1次，雙下肢無力伴行走不穩1次。③視物不清伴行走不穩2次，右眼視物不清伴行走不穩1次，雙眼視物不清、肢體無力1次。④頭暈、呃逆不適1次。查體：神清語利，高級智能活動正常；瞳孔等大等圓，對光反射遲鈍，余顱神經征(-)，雙上肢近端肌力4級，左上肢前臂及左手大魚際肌、骨間肌肌肉萎縮；雙下肢肌力3級，肌張力適中，膝腱反射(+++)，雙側Babinski征(+)。右側指鼻試驗：欠穩準。顱腦MRI未見顱內病灶。顱腦MRI+磁共振血管造影(MRA)+頸椎MRI+增強MRI提示：顱腦MRA未見異常；脊髓C2～C7見縱行條狀長T1長T2信號影，病灶增強有強化；T1～T4、T5～T10脊髓異常信號影。肌電圖：周圍神經脫髓鞘改變。視覺誘發電位：P100波幅降低及潛伏期延長。光學相干斷層掃描(OCT)檢查：視網膜神經纖維層變薄。腦脊液常規：細胞計數<10×106/L。葡萄糖、氯化物無異常；腦脊液蛋白為580 mg/L；轉染細胞法血清抗體：血清AQP4抗體為1∶320，MBP抗體(-)，MOG抗體(-)；腦脊液抗體：AQP4抗體、MBP抗體、MOG抗體均為(-)。考慮診斷NMOSD。急性期給予注射甲潑尼龍治療，營養神經藥物及康復等治療。病人癥狀好轉出院。免疫治療：硫唑嘌呤50 mg，每日3次，之后改用利妥昔單抗規范治療，目前病人病情穩定。

2 討 論

本研究中1例為經典NMO反復視神經、脊髓受累表現；1例為腦干綜合征表現；1例開始表現極后區綜合征，之后長節段脊髓損害表現；1例為十幾年反復復發加重的AQP4抗體陽性的NMOSD。4例中2例行血及腦脊液MBP抗體、AQP4抗體、MOG抗體檢查，2例血清AQP4抗體(+)，1例同時伴腦脊液AQP4抗體(+)。

NMOSD主要是體液免疫介導的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病，為高致殘性、高復發性疾病。不同于傳統的NMO，病變不僅局限于視神經及脊髓，同時分布于延髓最后區、丘腦、下丘腦、第3及第4腦室周圍、腦室旁、胼胝體等AQP4高表達部位。最具特征性的疾病為視神經炎、急性脊髓炎、延髓最后區綜合征。

2.1 NMOSD發病及流行病學 NMOSD女性高發，女男比例為近10∶1，NMOSD首次發病以青壯年居多，其病因、發病機制尚未明確。可能為AQP4抗體與AQP4特異性結合后激活補體，發生一系列免疫反應，星形膠質細胞足突被降解，活化的免疫細胞產生細胞因子及氧自由基，導致中樞神經系統包括軸索和少突膠質細胞在內的灰白質損傷。AQP4-IgG具有高度的特異性和敏感性。NMOSD常伴發一些自身免疫疾病：如白塞氏病、系統性紅斑狼瘡、橋本氏病、干燥綜合征等。90%以上的病人為多時相病程，多數病人遺留嚴重后遺癥，多為視力障礙、肢體活動障礙，甚至大小便障礙[6-7]。

2.2 NMOSD臨床表現與MRI特征

2.2.1 NMO 病變局限于視神經和脊髓，視神經損害主要為視神經炎、球后視神經炎，可累及視交叉，偶可累及視束。雙眼常同時或先后受累。脊髓病變累及范圍為多個脊髓節段。Devic病臨床表現為單時相病程快速進展的嚴重視神經和脊髓受累。

2.2.2 視神經炎 每次視神經炎發作為單眼受累，也可相繼雙眼或同時受累。視力下降嚴重時甚至失明，多伴有眼痛或眼球轉動時疼痛，急性起病短時間內視力下降或喪失。視野改變出現中心暗點、視野向心性縮小、偏盲或象限盲。早期眼底檢查出現視乳頭水腫，晚期視神經萎縮。球后視神經炎早期眼底正常，晚期視神經萎縮。NMOSD病人在疾病的某一階段或整個病程中僅表現單一視神經受累，之后病程中出現其他臨床表現。MRI表現為視神經后段及視交叉受累，病變節段超過1/2視神經長度。

2.2.3 急性脊髓炎 臨床表現為脊髓橫貫性損害，受累節段脊髓運動、感覺和自主神經功能嚴重受損，出現截癱、四肢癱及大小便障礙。高頸髓病變累及呼吸肌時，出現呼吸困難。常伴有Lhermitte征、神經根痛或痛性痙攣等。脊髓病變非對稱受累，出現Brown-Sequard綜合征或脊髓中央綜合征。與視神經炎相似，部分病人在疾病某一階段甚至整個病程中僅有脊髓受累表現。MRI表現為脊髓病變3個以上椎體節段受累，且多為橫貫性損害。少數病例縱貫脊髓全長，頸髓病變可向上與延髓最后區病變相連。個別病例脊髓受累少于3個椎體節段或不完全橫貫受累，之后病程中累及其他部位。

2.2.4 延髓最后區綜合征 部分病人首次發病或病程某一階段突出臨床表現為頑固性呃逆、惡心、嘔吐等。MRI表現為對應的延髓最后區受累。延髓病變與脊髓病變連續，有或無相應部位損害的臨床癥狀。病例[3]起病初期表現為惡心、嘔吐、頑固性呃逆不適癥狀，之后出現脊髓橫貫損害表現。臨床上應注意加強識別與鑒別。

2.2.5 其他類型 除視神經炎、脊髓炎、延髓最后區外，在疾病的某一階段可單獨或合并出現，同時有對應的影像學特征。急性腦干綜合征臨床表現為頭暈、復視、共濟失調等腦干及第四腦室周邊癥狀及體征；MRI表現為腦干被蓋部、四腦室周邊彌漫性損害。急性間腦綜合征臨床表現為困倦、發作性睡病樣表現、頑固性低鈉血癥、體溫調節障礙等下丘腦損害癥狀及體征；MRI表現為丘腦、下丘腦、第3腦室周圍彌漫性損害。大腦綜合征臨床表現為表情淡漠、反應遲緩、認知水平下降、頭痛等大腦半球或胼胝體損害癥狀及體征；MRI表現為幕上病變體積較大，彌漫云霧狀、邊界不清、無強化，出現散在點狀、潑墨狀病變，胼胝體病變彌散。部分病變可累及基底節、內囊后肢、大腦腳，呈長T2、高Flair信號。需與急性播散性腦脊髓炎、炎性脫髓鞘假瘤、可逆性后部腦病綜合征相鑒別。

實際NMOSD臨床病例中，上述臨床表現可單獨出現，也可以不同形式組合或在疾病的不同階段不同類型表現的組合。免疫學檢查：AQP4-IgG(+)或AQP4-IgG(-)。

某些NMOSD病例：同時合并系統性風濕免疫病。約50%的病人出現自身免疫抗體陽性：干燥綜合征A抗體(抗SSA)、干燥綜合征B抗體(抗SSB)、抗甲狀腺抗體及血清抗核抗體(ANAs)等。合并上述抗體陽性的病人傾向于支持NMOSD的診斷[8-10]。

2.3 輔助檢查

2.3.1 NMOSD的實驗室檢查

2.3.1.1 腦脊液 多數病人急性期腦脊液細胞計數10×106/L～50×106/L，細胞分類以淋巴細胞為主，但較少超過500×106/L。腦脊液蛋白含量正常或增高，少數>1 g/L。寡克隆區帶陽性率<20%，這一特征區別于多發性硬化。

2.3.1.2 血清及腦脊液AQP4-IgG AQP4-IgG在NMOSD的診斷中具有高度特異性[11-16]。推薦的實驗室方法有細胞轉染免疫熒光法(cell based transfection immunofluorescence assay，CBA)及流式細胞法，因其敏感性及特異性均較高，采用CBA法檢測AQP4-IgG，或兩種以上方法反復驗證[17-18]。

2.3.1.3 NMOSD的異質性 NMOSD是否有異質性一直存在爭議：AQP4-IgG是NMOSD特異的自身抗體標記物。AQP4-Ig陰性的NMOSD病人血清MOG抗體陽性較高，疾病特點：發病年齡年輕，以男性居多，臨床表現較輕，病灶以下胸髓更易受累，且復發比例較低[19-20]。MOG-IgG相關視神經炎病人常以視力下降為首發癥狀，同時視乳頭水腫常見，治療后視力恢復通常較好。與MoG-IgG(-)病人相比，MOG-IgG(+)相關視神經炎病人復發率更高。MOG-IgG相關視神經炎病人類固醇療效較好。

2.4 NMOSD診斷及鑒別診斷 NMOSD診斷應結合年齡、病史、臨床表現，MRI影像特征在該類疾病診斷中提供了重要依據，結合電生理檢查可見亞臨床病灶。

2.4.1 NMOSD的診斷標準 參照Wingerchuk等[2]制定的NMO診斷標準：病人具備視神經炎、急性脊髓炎2個必要條件，影像學MRI及血清NMO-IgG陽性、影像不符合多發性硬化；3個條件需滿足2個即可明確診斷NMO。2015年制定的NMOSD診斷標準[5]：著重強調AQP4-IgG的診斷特異性，強調影像學特征與臨床特征的一致，分為AQP4-IgG(-)組與AQP4-IgG(+)組，對AQP4-IgG(-)病人診斷規定了嚴格的MRI附加條件。對于AQP4-IgG(+)或AQP4-IgG(-)，診斷條件不能滿足情況，建議臨床、影像及免疫標記物隨訪追蹤。

2.4.2 NMOSD的鑒別診斷 NMOSD與多發性硬化(包括脫髓鞘假瘤)均屬于脫髓鞘疾病，兩者是獨立的疾病。根據臨床表現、影像特征、血清NMO-IgG及相應診斷標準可鑒別。急性播散性腦脊髓炎多發生于某些感染或疫苗接種后，病情嚴重，常伴有頭痛、發熱、意識障礙等，腦及脊髓彌漫性損害，多數為單向病程，腦脊液及NMO-IgG、影像特征可協助鑒別。視神經炎、脊髓炎、其他自身免疫病(包括系統性紅斑狼瘡、白塞氏病、干燥綜合征、血管炎)等脊髓表現應與脊髓血管病、脊髓畸形、亞急性壞死性脊髓病鑒別，與感染性疾病(包括艾滋病、梅毒、布魯氏菌病、結核)等進行鑒別。

2.5 治療 在傳統治療基礎上，免疫抑制治療NMOSD為研究熱點，治療原則包括急性期治療、序貫治療(免疫抑制治療)、康復及對癥治療。

2.5.1 急性期治療 目的在于控制及減輕癥狀，縮短病程，改善殘疾和防治并發癥。糖皮質激素、血漿置換及靜脈注射大劑量免疫球蛋白[21-23]已得到循證醫學證實。區別于多發性硬化，NMOSD的糖皮質激素使用原則為大劑量沖擊，緩慢階梯減量，小劑量長期維持。機制是延長激素用藥時間對預防NMOSD的神經功能障礙加重或復發有一定的作用[20]。用藥期間注意監測及預防糖皮質激素的不良作用。

2.5.2 序貫治療(免疫抑制治療) 目的是預防NMOSD復發，從而減少神經功能障礙。推薦一線藥物[24]包括硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗等；二線藥物[24]包括環磷酰胺、他克莫司、米托蒽醌。其次定期靜脈注射免疫球蛋白可用于NMOSD預防治療，更適用兒童及妊娠期病人。B細胞消減治療的運用對NMOSD病人具有明顯的療效[25-27]。利妥昔單抗是一種針對B細胞表面CD20的單克隆抗體， B細胞消減治療可減少NMOSD復發并減緩神經功能障礙進展。本研究4例NMOSD病人根據病情、治療依從性、對免疫治療接受及經濟條件，選擇不同的免疫抑制劑治療，總體療效較好。

2.5.3 其他治療 包括貫穿始終的康復及對癥治療。NMOSD病人殘疾率較高，康復治療是十分重要的。NMOSD具有高致殘率、高復發率，致殘危害高于多發性硬化。通過臨床病例及文獻總結，了解發病機制、臨床表現，免疫相關的AQP4-IgG或MOG抗體，以期早期識別，精準免疫治療，達到減少致殘、減輕復發的目的。