腸道菌群與腦卒中發生發展關系的研究進展

屈夢揚，潘艷芳，賈曉濤，謝 敏，應小平，方 艷，張玫倩，魏 靜

腦卒中又稱腦血管意外，是一種常見的腦血管疾病，是全球致死、致殘的第二原因，其發病率逐年升高，每年新增病例超過1 300萬人[1]。隨著人們生活質量的提高及社會經濟的發展，腦卒中在我國的發病率也逐年升高，也是我國致死、致殘的第一大原因[2]。近年來，研究發現，腸道菌群通過神經、神經內分泌、免疫系統影響中樞神經系統疾病的發生發展[3-4]。腸道菌群是寄居在人體腸道內數量龐大的微生物種群，也是腸道微生態系統的重要組成部分[5]。腸道菌群可以通過代謝活動與宿主發生作用而影響宿主的生理、病理過程。正常情況下，腸道菌群與宿主維持一種動態的生態平衡，這種生態平衡一旦受到宿主及外環境的影響就會被打破，則導致腸道菌群失調，從而引發疾病。全面了解腸道菌群在腦卒中發生發展中的作用，有望為腦卒中的防治提供新靶點。現就腸道菌群與腦卒中關系的研究進展進行綜述。

1 腦卒中

腦卒中是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病。腦卒中可分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中，缺血性腦卒中發病率高于出血性腦卒中，占腦卒中總數的71%[6]。出血性腦卒中由腦出血或蛛網膜下腔出血造成，高血壓是腦出血的主要誘因，尤其是清晨血壓異常升高[7]。缺血性腦卒中主要包括腦梗死、短暫性腦缺血，常見原因為動脈粥樣硬化并發血栓形成，導致血液循環障礙。主要臨床表現為失語、偏癱、認知功能下降、口眼歪斜等，即使急性期過后仍可能遺留明顯的殘障，會給病人及家庭造成沉重的精神和經濟負擔。因此，有效控制危險因素，預防復發一直是腦卒中防治的關鍵。腦卒中的危險因素比較多，主要包括高血壓、高血脂、糖尿病、肥胖、動脈粥樣硬化、吸煙及酗酒等。最新研究發現，腦卒中的發生還與雌激素、血清膽紅素等密切相關[8]。

2 腸道菌群

腸道菌群是寄居在人體腸道內數量龐大、種類繁多的微生物種群，主要由細菌組成，其細胞總數超過1×104cfu，可分為五大門類，分別為變形菌門、擬桿菌門、厚壁菌門、放線菌門及疣微菌門，其中，擬桿菌門和厚壁菌門數量多，占健康人腸道細菌的90%以上，而放線菌門、變形菌門和疣微菌門的數量較少。根據腸道菌群的作用，可將其分為三大類，即有益菌(雙歧桿菌、乳酸菌等)、條件致病菌(大腸桿菌、腸球菌等)及有害菌(葡萄球菌、變形桿菌)[9]。腸道菌群的代謝產物有短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)、氧化三甲胺(trimethylamine oxide，TMAO)、脂多糖、葉酸、次級膽汁酸、硫酸氫鹽等。腸道菌群不僅可以促進物質的合成與代謝，還可以合成維生素、抵抗病原體、增強腸道屏障功能及提高機體免疫力而影響腸道與機體健康。生理狀態下，腸道菌群與機體間維持動態平衡，一旦受到藥物、飲食、年齡、腸道動力異常及免疫功能障礙等影響[10]，這種平衡就會被打破，導致腸道菌群失調及宿主疾病的發生。腸道菌群失調可引發多種疾病，主要包括炎癥性腸病(克羅恩病、結腸炎)、腸易激綜合征、肝硬化、高血壓、高血脂、糖尿病、冠心病、肥胖、動脈粥樣硬化等[11]。近年來，研究發現，腸道菌群失調與中樞神經系統疾病如腦卒中、帕金森病、阿爾茲海默病等密切相關。

3 菌-腸-腦軸

研究發現，腸道菌群通過腸-腦軸和大腦進行相互調節稱為“菌-腸-腦”軸[12]。“菌-腸-腦”軸主要包括腸道菌群及代謝產物、中樞神經系統、自主神經系統、神經免疫系統、神經內分泌系統。腸道菌群通過腦-腸的神經解剖通路、神經內分泌與下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸通路、腸道免疫通路、腸道菌群代謝系統、腸道黏膜和血腦屏障5種途徑影響大腦生理、行為和認知功能[13]。腸道可以通過兩條神經解剖通路與大腦相互作用，一條是腸道通過脊髓中的自主神經和迷走神經系統直接與大腦進行相互調節；另一條是腸道中的腸神經系統和脊髓中的迷走神經相互作用。動物實驗發現，腸道菌群能夠激活迷走神經來調節大腦功能[14]。神經內分泌與HPA軸通路可以調節激素對機體的影響，腸道菌群通過激活迷走神經、產生細胞因子、釋放腸道菌群代謝產物(如短鏈脂肪酸、神經遞質)等方式調節中樞神經系統活動，并可以促進神經內分泌的成熟。若這些信號通過血腦屏障到達大腦就會激活HPA軸釋放糖皮質激素，激活大腦小膠質細胞而影響細胞因子(C反應蛋白、白細胞介素等)調節大腦功能[15]。腸道免疫細胞可以直接或間接調節腸道菌群[16]，腸道菌群也可以通過代謝產物對腸上皮細胞和腸道免疫細胞直接產生作用，而維持腸道菌群和宿主間的動態平衡[17]。腸道菌群合成的神經遞質如5-羥色胺、多巴胺等穿過腸黏膜層對大腦產生作用[18]。這些途徑為人們探討腸道菌群與腦卒中的關系提供了基礎。

4 腸道菌群與腦卒中的關系

4.1 腸道菌群及其代謝產物與腦卒中危險因素的關聯 腦卒中常見的危險因素包括高血壓、高血脂、2型糖尿病、雌激素、肥胖、動脈粥樣硬化、吸煙及酗酒等。腸道菌群及其代謝產物與上述影響腦卒中的危險因素密切相關。現就腸道菌群及其代謝產物對高血壓、高血脂、2型糖尿病、雌激素的影響進行詳細闡述。

高血壓是腦卒中最重要的危險因素之一，腸道菌群及其代謝產物與高血壓發病密切相關。近年來多項研究發現，與健康人群相比，高血壓病人腸道菌群的豐富性、多樣性明顯減少，厚壁菌門與擬桿菌門比例增加。Yang等[19]將自發性高血壓大鼠、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘發高血壓大鼠及部分高血壓病人糞便中的微生物與健康對照組相比，發現高血壓病人腸道微生物的豐富性、多樣性及均勻度顯著下降，厚壁菌門/擬桿菌門比例增加，證實了該觀點。腸道菌群代謝產物如SCFAs、TMAO、硫酸氫鹽等在調節血壓方面起重要作用。SCFAs通過G蛋白偶聯受體41(G protein-coupled receptor 41，Gpr41)降低血壓，還可通過嗅覺感受器受體78(olfactory receptor 78，Olfr78)升高血壓[20]。TMAO的血漿水平升高可促進高血壓的發生，高循環TMAO濃度與高血壓有關，并且TMAO濃度高者患高血壓的風險增加了12%[21]。硫酸氫鹽可直接作用于血管調節血壓。健康人體內的腸道菌群可通過以下3種途徑降低血脂含量：①腸道菌群分泌膽固醇氧化酶促進膽固醇分解而維持機體膽固醇平衡。②腸道菌群中的雙歧桿菌、乳酸桿菌等產生結合膽汁酸水解酶，此酶使結合膽汁酸變成游離膽汁酸，促進肝臟利用膽固醇合成更多膽汁酸而降低血膽固醇。③腸道菌群代謝產物SCFAs可調節膽固醇在血與肝臟中的重分布，從而降低血清三酰甘油和膽固醇的含量。腸道菌群還可以通過TMAO通路促進巨噬細胞對膽固醇的逆行轉運，維持膽固醇的平衡而調節血脂[22]。

與健康人相比，2型糖尿病病人腸道菌群結構明顯失調。研究發現，2型糖尿病病人腸道內大腸埃希菌等有害菌明顯增加，雙歧桿菌數量明顯減少[23]。同時腸道菌群失調可導致肥胖及胰島素抵抗而引發2型糖尿病。SCFAs通過激活Gpr41 和G蛋白偶聯受體43 (G protein-coupled receptor 43，Gpr43)抑制炎癥反應，誘導遠端小腸分泌隱窩細胞而維持血糖水平，增加機體對胰島素的敏感性[24]。腸道菌群失調時，大量脂多糖進入血液與CD14細胞結合激活Toll樣受體-4(TLR-4)通路，機體會出現炎癥反應，導致胰島素抵抗。有研究證實了膽汁酸與法尼醇X受體(FXR)結合調節血糖代謝[25]。因此，SCFAs、脂多糖、膽汁酸可影響血糖水平。雌激素是影響腦卒中的一個重要因素，雌激素可以調節血流，影響血管的舒張和收縮，若雌激素水平下降，則導致血管硬化而引發腦卒中[26]。腸道菌群可產生一種β-葡萄糖苷酸酶，當雌激素經過肝臟加工后隨膽汁排到腸道時β-葡萄糖苷酸酶使腸道內的結合型雌激素轉換為游離型雌激素，通過肝腸循環再進入血液，使循環雌激素水平升高。腸道菌群失調則會出現β-葡萄糖苷酸酶生成減少，進而導致循環雌激素水平降低促使腦卒中的發生。有研究通過分析60名絕經后健康女性的糞便菌群發現，循環雌激素和雌激素代謝水平受菌群多樣性影響，雌激素代謝物和雌二醇比值呈正相關[27]。因此，腸道菌群與腦卒中的危險因素雌激素密切相關。

4.2 腸道菌群對腦卒中后免疫功能的影響 腸道菌群對腦卒中后的炎癥和免疫反應有重要的作用。腸道是人體最大的免疫系統，其主要包含腸相關淋巴組織(GALT)。GALT的作用是促使腸道識別并殺傷致病菌，對抗原發生免疫應答。腸道免疫系統含有大量的炎癥和免疫細胞，以派氏結(PP)、固有層免疫細胞(LP)等免疫細胞區為主。LP包括B細胞、CD4和CD8亞群的T細胞、巨噬細胞、rδT細胞等。其中，T細胞(Th1、Th2、Th17、Tregs)與腦卒中的發生密切相關[28]。Th1、Th7促進神經炎性，Th2、Tregs可減輕神經炎癥保護腦組織。腦卒中后，腸道固有層的淋巴細胞能夠發揮免疫調節。有研究發現，腦卒中后腸道rδT細胞數量增多，并可遷移至軟腦膜，通過產生白細胞介素-17(IL-17)使腦卒中后的炎癥反應增加[29]。研究發現，腦卒中后Tregs可以抑制炎癥反應，對神經保護起重要作用[30]。研究發現，阿莫西林可使小鼠內的Tregs細胞增加，抑制腸道、rδT細胞表達IL-17而減小大腦中動脈阻塞后的梗死體積[31]。因此，腸道菌群對腦卒中后免疫細胞功能有重要影響。

4.3 腦卒中病人腸道菌群代謝產物的改變 腦卒中病人的腸黏膜受損，大量細菌易位，腸道菌群及代謝產物嚴重失調。缺血性腦卒中病人腸道菌群代謝產物SCFAs比例和數量改變，其中乙酸下降，戊酸、異戊酸相對升高。一項研究比較了622例初次腦卒中病人和622名健康對照者血液中TMAO水平，發現隨著血液中TMAO水平的升高，初次腦卒中的發生風險也升高[32]。

5 小 結

腸道是人體的免疫和內分泌器官，腸道內寄居的微生物在維持機體健康中起著至關重要的作用。腸道菌群通過腸-腦軸與大腦相互調節，腸道菌群可以通過神經、神經內分泌、免疫系統等多種途徑影響大腦生理、行為和認知功能。腸道菌群與腦卒中的發生密切相關，腸道菌群不僅影響腦卒中的危險因素如高血壓、高血脂、2型糖尿病、雌激素等，還影響腦卒中后的免疫功能。近年來，腸道菌群與腦卒中的關系成為研究的熱點課題，但目前腸道菌群和腦卒中相互作用的具體機制還需進一步探索，全面了解腸道菌群在腦卒中發生發展中的作用，有望為防治腦卒中提供新的靶點。