曲美他嗪治療經皮冠狀動脈介入術后心絞痛有效性和安全性的系統評價

盧 山，郭自強，劉麗華

心絞痛是因暫時性心肌缺血引起的以胸痛為主要特征的臨床綜合征，是冠心病最常見的臨床表現。通常見于冠狀動脈至少1支主要分支管腔直徑狹窄在50%以上的病人，當體力或精神應激時，冠狀動脈血流不能滿足心肌代謝的需要，導致心肌缺血，引起心絞痛發作。此外，亦可由于冠狀動脈痙攣或內皮功能障礙等原因引發心絞痛，休息或含服硝酸甘油可緩解。慢性穩定型心絞痛指心絞痛發作的程度、頻度、性質及誘發因素在數周內無顯著變化[1]。我國冠心病患病率、死亡率逐年升高，與此同時，日趨攀升的醫療費用也為病人及其家屬造成了沉重的經濟負擔[2]。 經皮冠狀動脈介入術(PCI)是治療冠心病的重要方法，可快速恢復心臟冠狀動脈血流。但PCI操作也可引起冠狀動脈和心肌組織損傷，20%～34%的血運重建術后病人主要血管狹窄雖已解決，但仍會反復發作心絞痛，影響病人的生活質量及預后[3]。

治療穩定型心絞痛的傳統血流動力學藥物包括β受體阻滯劑、鈣拮抗劑和硝酸酯類等，通過降低心率和血壓減少三磷酸腺苷(ATP)消耗，或通過增強冠狀動脈血流量，增加ATP生成來減少心絞痛發作。而曲美他嗪則是通過提高缺血心肌的代謝發揮抗心絞痛作用[4]。2019年，歐洲心臟病學會(ESC)慢性冠脈綜合征(CCS)指南中建議將曲美他嗪的使用等級由Ⅱb提升至Ⅱa[5]，目前，曲美他嗪治療PCI術后心絞痛病人的有效性和安全性在國內被許多研究證明，但由于樣本量較少，仍需深入研究。本Meta分析旨在系統評價曲美他嗪治療PCI術后心絞痛的有效性和安全性，以期為臨床提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 近10年國內外公開發表的有關曲美他嗪治療PCI術后心絞痛的隨機對照試驗(RCT)。語種限定為中文、英文。

1.1.2 研究對象 成功行急診PCI或擇期PCI的冠心病病人，病程、性別、種族不限。

1.1.3 干預措施 對照組給予內科常規治療，包括阿司匹林、氯吡格雷、硝酸酯類、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑等藥物，試驗組在對照組基礎上給予曲美他嗪。

1.2 排除標準 ①研究對象對藥品過敏；患有帕金森病、帕金森綜合征、震顫、不寧腿綜合征以及其他相關的運動障礙性疾病；伴有嚴重腎功能損害；②研究對象PCI術前服用曲美他嗪；③對照組治療措施模糊；④重復發表及無法獲得全文。

1.3 檢索策略與文獻提取 應用計算機檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據知識服務平臺(WanFang Data)、維普中文期刊服務平臺數據庫(VIP)、PubMed、Cochrane Library、Elsevier。檢索時間為2010年1月—2020年12月。由2名研究者獨立交叉進行數據提取與文獻質量評價，意見不統一時，由研究組討論決定。具體檢索式如下：

中文檢索式：

#1 “冠心病”或“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”或“心絞痛”

#2 “曲美他嗪”

#3 “經皮冠狀動脈介入術后”

#4 “有效性”或“療效”或“安全性”或“有效性和安全性”或“療效和安全性”或“預后”

#5 “隨機對照試驗”或“對照”或“隨機”或“試驗”

#6 #1和 #2和 #3和 #4和 #5

英文檢索式：

#1 "trimetazidine"

#2 "percutaneous coronary intervention" OR "PCI"

#3 "coronary atherosclerotic cardiopathy" OR "coronary atherosclerotic heart disease" OR "angina”"

#4 "benefits" OR "efficacy" OR "safety" OR "benefits and safety" OR "efficacy and safety" OR "prognosis"

#5 "randomized controlled trial" OR "random" OR "control" OR "trial"

#6 #1 AND #2 AND #3 AND #4 AND #5

1.4 質量評價 根據Cochrane協作網推薦的偏倚風險評價標準，從以下幾個方面對納入的文獻進行方法學質量評價。①選擇偏倚：是否詳細描述了隨機序列的產生和隱藏隨機分配序列的方法；②實施偏倚：是否詳細描述了對研究者和受試者實施盲法的方法；③測量偏倚：是否詳細描述了對研究結果評價者實施盲法的方法；④隨訪偏倚：是否完整地報告了每個主要結局指標的數據，包括失訪及退出，以及是否明確報道了失訪及退出的原因；⑤報告偏倚：描述的信息是否可供系統評價者判斷選擇性報告研究結果的可能性及相關情況；⑥其他偏倚：除上述偏倚外，提供的信息是否可評估存在其他引起偏倚的因素。按照“低偏倚風險”“偏倚風險不確定”和“高度偏倚風險”表示各項評價結果，以偏倚風險比例圖及偏倚風險匯總圖呈現。

1.5 結局指標 ①心絞痛發作例數；②主要心臟不良事件(major adverse cardiac events，MACE)，包括死亡、非致命性心肌梗死、再次血運重建術，或因心臟事件住院、因心絞痛導致藥物劑量改變或增加等；③不良反應(adverse reaction，ADRs)；④左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)；⑤6 min步行距離(6-minute walking distance，6MWD)。

1.6 統計學處理 運用Cochrane協作網提供的RevMan 5.4統計軟件對納入的文獻進行Meta分析。連續型變量選擇均方差(MD)作為其效應指標；二分類變量采用相對危險度(RR)作為其效應指標；各效應量均以95%置信區間(CI)表示。使用Q檢驗及I2進行異質性檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。當I2≤50%時，則異質性可接受，采用固定效應模型；當I2>50%，則存在高度異質性，采用隨機效應模型；分析導致異質性的原因，并針對可能引起異質性的原因進行亞組分析。最后進行敏感性分析以評價Meta分析結果是否穩定和可靠。

2 結 果

2.1 文獻檢索流程及結果 按照檢索策略計算機檢索，初步獲得349篇文獻，剔除重復研究后獲得261篇文獻，瀏覽題目和摘要初篩后獲得30篇文獻，閱讀全文復篩后，最終納入12篇文獻[6-17]，其中，中文文獻11篇，英文文獻1篇，涉及7 573例病人。文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征(見表1)

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果 根據Cochrane協作網推薦的偏倚風險評價標準，納入的12篇文獻中，5篇[6-7，9，14，16]文獻采用了隨機數字表法，1篇[17]文獻采用中央隨機化，1篇[12]文獻采用了數字法隨機，其余文獻均提及隨機，但未描述具體隨機方法。1篇[17]文獻對分配隱藏描述清楚，并提及實施盲法，其余文獻均未提及。1篇[7]文獻報道了失訪、退出情況。1篇[17]文獻報道無選擇性報告偏倚，余文獻均未提及。12篇文獻均未提及其他偏倚。納入的各項研究偏倚風險評估詳細信息見圖2、圖3。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 心絞痛發作例數 4項研究[6，9，11，15]報道了心絞痛發作例數。異質性檢驗結果，P=0.36，I2=7%，各研究間異質性較小，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組心絞痛發作例數較對照組減少，差異有統計學意義[RR=0.51，95%CI(0.38，0.69)，P<0.000 01]。詳見圖4。

2.4.2 MACE 6項研究[6，9-11，15，17]報道了MACE。異質性檢驗結果，P=0.28，I2=21%，各研究間異質性較小，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組在減少MACE方面與對照組比較差異無統計學意義[RR=0.96，95%CI(0.88，1.05)，P=0.36]。詳見圖5。

圖2 偏倚風險匯總圖

圖3 偏倚風險比例圖

圖4 兩組心絞痛發作例數比較的森林圖

圖5 兩組MACE發生率比較的森林圖

2.4.3 不良反應 4項研究[8-9，14，17]報道了不良反應發生情況。異質性檢驗結果，P=0.85，I2=0%，各研究間異質性較小，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組在減少不良反應發生方面與對照組比較差異無統計學意義[RR=1.00，95%CI(0.94，1.06)，P=0.87]。詳見圖6。

圖6 兩組不良反應發生率比較的森林圖

2.4.4 LVEF 7項研究[6-7，9，12-13，15-16]報道了LVEF。異質性檢驗結果：P=0.13，I2=40%，各研究間異質性較小，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組LVEF較對照組升高，差異有統計學意義[MD=4.85，95%CI(4.00，5.70)，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 兩組LVEF比較的森林圖

2.4.5 6MWD 6項研究[6-7，12-13，15-16]報道了6MWD。異質性檢驗結果，P=0.15，I2=39%，各研究間異質性較小，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組6MWD較對照組增加，差異有統計學意義[MD=45.09，95%CI(37.81，52.37)，P<0.000 01]。詳見圖8。

圖8 兩組6MWD比較的森林圖

2.5 敏感性分析 對心絞痛發作例數、MACE、不良反應、LVEF、6MWD采用不同的統計方式和效應模型進行敏感性分析，均未從實質上改變Meta分析結果，提示研究結果可靠。敏感性分析結果詳見表2。

表2 敏感性分析結果

(續表)

3 討 論

曲美他嗪是一種抗心絞痛藥物，不同于常用的抗心絞痛藥物，它不具有血流動力學效應，而是通過提高缺血心肌的代謝效率以此產生抗心絞痛作用。曲美他嗪可提高丙酮酸脫氫酶的活性，從而使丙酮酸從胞漿進入線粒體，隨后在Kreb循環中進行氧化。同時，曲美他嗪可以抑制脂肪酸的β-氧化。以上這些效應在缺血條件下是有利的。曲美他嗪通過將底物的使用從游離脂肪酸轉移到碳水化合物，形成厭氧ATP，雖然程度較低，但在無氧情況下會發生，然而無氧卻是缺血條件下能量生產的限制因素[17]。2014年一項關于曲美他嗪治療穩定型心絞痛療效觀察的Meta分析研究結果證實，曲美他嗪可以減少心絞痛發作和硝酸甘油使用，并且能夠增加穩定型心絞痛病人ST段壓低1 mm閾值和運動高峰時間[4]。這些結果支持曲美他嗪作為二線藥物，可減少對β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑(CCB)以及長效硝酸酯類藥物不能耐受、有禁忌證或癥狀未被充分控制的心絞痛發生頻率，提高運動耐量[5]。

本研究結果表明，曲美他嗪治療PCI術后心絞痛病人在心絞痛發作例數、LVEF、6WMD方面優于對照組，而在MACE、不良反應方面差異無統計學意義。因此，曲美他嗪治療PCI術后心絞痛病人在MACE及安全性方面尚不能證明有效，仍需進一步探究曲美他嗪治療PCI術后心絞痛病人的預后與安全性。納入1篇已發表的陰性結果英文文獻，其研究中使用的曲美他嗪劑量為35 mg 、每日2次，與其他中文文獻曲美他嗪劑量20 mg、每日3次有所不同，且隨訪時間及樣本量較其他中文文獻更長、更多，可能是在MACE、不良反應方面兩組差異無統計學意義的原因。

本Meta分析具有一定的局限性：①部分英文數據庫無法獲取全文，僅納入1篇英文文獻，但該篇文獻樣本量充足，質量高；②納入的部分研究未提及具體分配方法，分配隱藏及盲法未交代，可能會導致選擇偏倚、實施偏倚和測量偏倚；③由于各項研究所涉及的研究背景、研究地點、種族等不同，可能會產生混雜偏倚。因此，希望今后的臨床研究可以嚴格按照偏倚風險評價表設計與實施，提高研究質量，從而進一步客觀、真實地系統評估曲美他嗪治療PCI術后心絞痛的療效和安全性，以期為臨床提供科學可靠的指導。