丁苯酞治療腦梗死伴認知功能障礙的臨床療效觀察

陳 沖，林 秋，邱桂森

腦梗死是一種常見的缺血性腦血管疾病，死亡率和致殘率較高，常導致血管性認知功能障礙(vascular cognitive impairment，VCI)，甚至引起癡呆，無癡呆的VCI在65～84歲人群中最為常見，而及時處理輕度認知功能障礙(MCI)可預防血管性癡呆(vascular dementia，VD)，改善病人預后[1-3]。因此，腦梗死伴認知功能障礙病人早期靶向治療已成為研究熱點。右旋-3-正丁基苯酞即丁苯酞(Dl-3-n-Butylphthalide，NBP)對VCI病人腦白質損傷和慢性腦灌注不足引起氧化應激反應觸發的認知功能障礙具有明顯改善作用[1-2，4-7]。血清脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2)、基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)是腦梗死動脈粥樣硬化的炎性標志物。膠質細胞源性神經營養因子(glial cell derived neurotrophic factor，GDNF)能夠反映腦神經軸突損傷的程度和神經可塑性[8-10]。本研究旨在觀察丁苯酞治療腦梗死伴認知功能障礙的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年3月—2019年3月在我院神經內科住院的腦梗死伴認知功能障礙病人200例，隨機分為研究組與對照組，每組100例。對照組，男57例，女43例；年齡(66.81±7.95)歲。研究組，男66例，女34例；年齡(68.16±8.92)歲。診斷標準：腦梗死符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[11]診斷標準，急性起病，發病在48～72 h內，出現局灶性神經功能缺損癥狀，頭顱CT或磁共振成像(MRI)可見新發腦梗死灶。根據簡易精神狀態量表(Mini-mental State Examination，MMSE)和蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)評估病人認知功能，MMSE評分<27分和(或)MoCA評分<26分為認知功能障礙，且根據第4版《神經病診斷和統計手冊》(DSM-Ⅳ)診斷標準，選擇腦卒中后認知功能障礙無癡呆者，且MMSE評分≥20分(小學)或≥24分(高中以上)，臨床癡呆評定量表(Clinical Dementia Rating，CDR)總體評分≤0.5分[11]。納入標準：腦梗死伴認知功能障礙無癡呆；年齡18～80歲；同意參加本研究的病人。排除標準：嚴重腦功能障礙影響日常生活者；嚴重心、腎、肺功能損害者；其他原因引起癡呆或精神疾患的病人。研究對象均簽署知情同意書，本研究通過我院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 病人均接受改善循環、腦保護、抗血小板聚集、穩定斑塊、營養神經等神經內科基礎治療。研究組予以丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團恩必普藥業有限公司生產，國藥準字H201000041，規格：每瓶100 mL)靜脈輸注，每日2次，共治療2周，病人出院后繼續予以口服丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥業有限公司生產， 國藥準字H20050299，規格：每粒0.1 g)，每次0.2 g，每日3次，共治療6個月。對照組給予神經內科基礎治療2周，出院后給予安慰劑治療6個月。

1.3 觀察指標 ①收集病人臨床資料，包括年齡、性別、受教育年限、體質指數(BMI)、既往史(吸煙史、飲酒史、腦卒中、冠心病、糖尿病、高血壓、高脂血癥)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)。②比較兩組治療前后臨床印象變化量表(CIBIC-Plus)、老年性癡呆評定量表-認知分量表(ADAS-cog)、MMSE、MoCA、臨床癡呆評定量表(CDR)和日常生活活動能力量表(ADL)評分。CIBIC-Plus可反映病人的臨床改善情況，得分降低表示病情改善，得分1～7分，1分表示最大的改善，4分表示沒有變化，7分表示最大的惡化。ADAS-cog包括六大認知領域(記憶、語言、定向、理性、實踐和專注)，總分0～75分，可評估認知功能障礙的嚴重程度，分數越低說明認知功能越好。MoCA、MMSE量表滿分均為30分，評分越低代表認知功能越低。CDR為癡呆嚴重程度的多維量表，得分0～3分，評分越高代表癡呆程度越重。ADL用于判定病人日常生活活動能力，得分越高說明自理能力越好。③采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測治療前后血清Lp-PLA2、MMP-9及GDNF水平，嚴格按照試劑盒操作步驟進行。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組年齡、性別、受教育年限、BMI、既往史(吸煙史、飲酒史、卒中史、冠心病、糖尿病、高血壓、高脂血癥)、ALT、AST、BUN、Scr水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組各量表評分比較 治療前，兩組ADAS-cog、MMSE、MoCA、CDR、ADL評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，研究組CIBIC-Plus和ADAS-cog評分較對照組明顯降低， MMSE和MoCA評分較對照組明顯升高(P<0.05)，兩組CDR、ADL評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組各量表評分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組Lp-PLA2、MMP-9及GDNF水平比較 治療前，兩組血清Lp-PLA2、MMP-9及GDNF水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，研究組血清Lp-PLA2、MMP-9水平較對照組明顯降低，GDNF水平較對照組明顯升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組Lp-PLA2、MMP-9及GDNF水平比較(±s)

3 討 論

腦梗死是臨床常見的缺血性腦血管疾病，由于腦功能受損常常引起VCI，包括MCI和VD，是一種由腦血管病變導致的獲得性智力和認知障礙相關的臨床綜合征，表現為學習、記憶障礙和認知功能減退。隨著缺血性腦卒中發病率的升高，認知功能障礙病人逐年增多，不僅嚴重影響病人的認知功能、日常生活能力和生活質量，也給社會和家庭帶來了巨大的負擔[3]。因此，早期診斷和干預是十分重要的，目前治療腦梗死伴認知功能障礙病人尚無特效藥，臨床試驗表明，通常用于治療阿爾茨海默病(AD)的藥物，如多奈哌齊、加蘭他敏和重酒石酸利斯的明，以及非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑美金剛，對腦卒中后認知障礙病人的神經功能恢復具有積極作用，然而，由于藥物對病人日常功能的影響尚不確定，因此，目前還沒有一種藥物獲得了治療VCI的監管批準[12-13]。

丁苯酞注射液是一種與左旋芹菜甲素結構類似，且具有線粒體保護、改善循環、促進腦側支循環的新型藥物，能夠減少氧化應激、線粒體損傷、細胞凋亡、炎癥反應，促進神經功能恢復，增加腦缺血區的腦血流量，減少腦水腫和保護血腦屏障抑制血栓形成，通過多種機制發揮多靶點作用，能夠有效改善腦血管病病人的認知水平[1，7，14-15]。許多研究探索了丁苯酞的神經保護作用和可能機制，一項研究表明，丁苯酞能夠有效防止大腦中動脈阻塞小鼠模型缺血性腦損傷[1]。另一項動物實驗表明，丁苯酞可減輕腦缺血小鼠的空間記憶功能和認知功能障礙，同時促進腦灌注和腦白質的完整性。同時，丁苯酞可防止血腦屏障滲漏和內皮細胞損傷，以及內皮細胞緊密連接的破壞，有效減少腦缺血誘導的星形膠質細胞的增生和基質金屬蛋白酶等促炎細胞因子的釋放[5]。還有研究提示丁苯酞通過調節內質網應激和人類刺猬因子(Shh)/丁蛋白受體1(Ptch1)信號通路減輕大鼠血管認知功能障礙[16]。Li等[17]研究表明，GDNF/GFRa1/Ret信號在慢性腦低灌注(CCH)誘導的VD中起重要作用。丁苯酞對海馬神經元凋亡具有保護作用，這與調控GDNF/膠質細胞系源性神經營養因子受體1(GFRA1)/受體酪氨酸激酶(Ret)和細胞外調節蛋白激酶1/2(ERK1/2)/蛋白激酶B(Akt)信號通路有關，從而減輕認知障礙[17]。本研究發現丁苯酞治療能夠有效改善CIBIC-Plus、ADAS-cog、MMSE和MoCA評分，臨床療效、認知功能明顯改善，可能是因為丁苯酞是一種多靶點藥物，對腦組織具有多種保護作用，可以從多方面預防慢性腦低灌注誘導的認知功能障礙。

另外，神經免疫炎癥反應參與認知功能。Lp-PLA2可水解血小板激活因子，抑制血栓形成，緩解炎癥，并對動脈粥樣硬化起作用，與高密度脂蛋白結合的Lp-PLA2可水解血液中氧化磷脂，減少吞噬細胞中炎癥介質的積累，抑制泡沫細胞的形成，從而發揮抗炎、抗動脈粥樣硬化作用。研究表明，Lp-PLA2在認知功能障礙病人中明顯升高[2，10]。MMP-9與認知功能障礙密切相關[9]。GDNF是一種多巴胺能神經營養因子，通過激活蛋白激酶和磷脂酰肌醇激酶介導信號傳導途徑，對神經元具有重要保護作用，GDNF降低能夠影響神經元的重塑和修復，引起神經細胞凋亡的發生，GDNF在前腦皮質和海馬的表達與認知功能存在相關性，參與學習和記憶功能[8，17-18]。本研究發現，研究組治療后血清LP-PLA2、MMP-9水平明顯下降，而GDNF水平明顯升高，考慮丁苯酞治療能夠有效減輕神經炎癥反應和提高神經再生，從而改善認知功能。

綜上所述，丁苯酞能夠有效改善腦梗死伴認知功能障礙病人的認知功能，降低血清Lp-PLA2、MMP-9水平，升高GDNF水平，減輕神經免疫炎癥反應，提高神經可塑性。