血漿D-二聚體、HBP表達與高血壓腦出血術后顱內感染及預后的關系

郭清保，楊彥龍，史正華，常 濤，李立宏

高血壓腦出血(hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH)是一種常見的危重腦血管疾病，由于病人往往年齡較大、體質弱，術后容易發生顱內感染，病死率高，預后差[1-2]。D-二聚體(D-dimer，DD)是纖維蛋白產生的一種特異性降解產物，其水平在感染時明顯升高，提示體內出現不同程度的纖溶亢進或高凝狀態，可伴有凝血系統激活[3-4]。肝素結合蛋白(heparin-binding protein，HBP)是一種存在于中性粒細胞的急性期蛋白，具有改變內皮細胞通透性、調節炎癥反應和細胞凋亡的作用，當機體發生感染時，會被大量釋放入血，參與機體炎癥反應，具有較高的臨床應用價值[5-6]。目前，國內外對于DD、HBP與HICH關系的研究較少。因此，本研究通過檢測HICH術后病人血漿DD、HBP水平，并分析其與病人預后的關系，初步探討血漿DD、HBP水平在HICH術后顱內感染中的作用，以期為HICH術后顱內感染的臨床診療及預后提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年5月—2020年5月于我院治療的HICH術后顱內感染病人(感染組)82例與未發生顱內感染病人(非感染組)120例為研究對象。根據感染組病人是否死亡分為不良預后組(20例)與非不良預后組(62例)。其中，不良預后組，男14例，女6例；年齡(52.12±6.41)歲；體質指數(body mass index，BMI)為(22.12±3.79)kg/m2。非不良預后組，男35例，女27例；年齡(53.45±5.76)歲；BMI為(21.46±3.54)kg/m2。不良預后組與非不良預后組性別、年齡、BMI比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。納入標準：①經頭顱CT確診為HICH；②存在術后顱內感染，包括高熱、頭痛及腦膜刺激征等臨床表現，腦脊液白細胞>1 180×106/L、蛋白質>2.2 g/L、葡萄糖<1.9 mmol/L，腦脊液細菌培養呈陽性；③病歷資料完整；④病人及其家屬對本研究知情同意，并簽訂知情同意書。排除標準：①既往有腦卒中病史的病人；②合并心、肝、肺、腎等臟器嚴重疾病的病人；③妊娠期婦女。本研究經我院倫理委員會批準通過，符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》。

1.2 方法

1.2.1 樣品采集 所有研究對象于術后第1天清晨抽取空腹靜脈血5mL，加入適當劑量的枸櫞酸鈉抗凝，3 000 r/min離心30 min，獲取血漿樣本，冷凍保存待測。

1.2.2 血漿DD、HBP水平檢測 采用全自動血凝分析儀(廠家：日本sysmex公司，型號：CA7000)檢測血漿DD水平；采用酶聯免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)測定血漿HBP水平，操作步驟嚴格按照HBP ELISA試劑盒(廠家：北京百奧萊博科技有限公司，貨號：ZN2034)說明書進行。

2 結 果

2.1 感染組與非感染組血漿DD、HBP水平比較 感染組血漿DD、HBP水平均明顯高于非感染組(P<0.05)。詳見表1。

表1 感染組與非感染組血漿DD、HBP水平比較(±s) 單位：ng/mL

2.2 不良預后組與非不良預后組血漿DD、HBP水平比較 不良預后組血漿DD、HBP水平均明顯高于非不良預后組(P<0.05)。詳見表2。

表2 不良預后組與非不良預后組血漿DD、HBP水平比較(±s) 單位：ng/mL

2.3 Logistic回歸分析影響HICH術后顱內感染病人不良預后的因素 以血漿DD、HBP均值為界限分為高表達和低表達(高表達=1，低表達=0)，將血漿DD、HBP納入自變量，以HICH術后顱內感染病人是否發生不良預后為因變量(不良預后=1，非不良預后=0)，進行Logistic回歸分析，結果顯示，血漿DD、HBP高表達均是影響HICH術后顱內感染病人不良預后的獨立危險因素(P<0.05)。詳見表3。

表3 Logistic回歸分析影響HICH術后顱內感染病人不良預后的因素

2.4 ROC曲線分析血漿DD、HBP對HICH術后顱內感染病人不良預后的預測價值 ROC曲線分析結果顯示，血漿DD預測HICH術后顱內感染病人不良預后的曲線下面積為0.660[95%CI(0.525，0.796)，P<0.001]，截斷值為93.146 ng/mL，靈敏度為60.0%，特異度為67.7%。血漿HBP水平預測HICH術后顱內感染病人不良預后的曲線下面積為0.775[95%CI(0.662，0.888)，P<0.001]，截斷值為15.242 ng/mL，靈敏度為85.0%，特異度為61.3%。血漿DD、HBP聯合預測HICH術后顱內感染病人不良預后的曲線下面積為0.790[95%CI(0.682，0.897)，P<0.001]，靈敏度為65.0%，特異度為82.3%。詳見圖1。

圖1 血漿DD、HBP對HICH術后顱內感染病人不良預后預測價值的ROC曲線

3 討 論

HICH為高血壓嚴重并發癥，起病急，病情兇險，致殘率及病死率較高，嚴重危害病人生命健康及生活質量。HICH手術會破壞腦組織及血腦屏障的完整性，導致顱內感染的發生，若感染控制不佳，病死率較高，嚴重影響預后[7-9]。因此，早期、及時、有效地預防感染具有重要的意義。

在發生HICH時，凝血及纖溶的動態平衡被打破，凝血功能增強，纖維蛋白發生溶解，并產生纖維蛋白降解產物[10-11]。DD是一種特異性纖維蛋白降解產物，其水平升高能夠反映凝血及纖溶系統的激活，可以作為評判體內高凝狀態、繼發性纖溶功能亢進的特異分子標志物[12-14]。李軍等[15]研究指出，DD能反映HICH病人的病情嚴重程度，可作為評估HICH預后的靈敏度指標。李心笛等[16]研究表明，DD與膿毒癥病人的病情嚴重程度密切相關，是膿毒癥病人預后的獨立危險因素。本研究結果顯示，感染組血漿DD水平明顯高于非感染組，不良預后組血漿DD水平明顯高于非不良預后組，表明DD可能通過參與機體凝血及纖溶反應，進而在HICH顱內感染的病情進展及預后不良中發揮重要作用，其水平升高提示病人不良預后的風險較大。本研究Logistic回歸分析結果顯示，血漿DD高表達是影響HICH顱內感染病人不良預后的獨立危險因素，提示DD可能作為預測HICH術后顱內感染病人不良預后的有效指標，其高表達提示預后不良，為病人的臨床治療提供了一定參考依據。本研究ROC曲線分析結果顯示，血漿DD預測HICH術后顱內感染病人不良預后的曲線下面積為0.660，截斷值為93.146 ng/mL，靈敏度為60.0%，特異度為67.7%，也進一步表明血漿DD對HICH術后顱內感染病人的不良預后具有一定預測價值，當血漿DD水平高于93.146 ng/mL時，提示HICH術后顱內感染病人發生不良預后的風險較高。

HBP屬于胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶家族，是一種急性期蛋白，由多形核白細胞合成和分泌，具有調節炎性反應、改變內皮細胞通透性、趨化及殺菌抑菌等作用[17-18]。當機體發生感染時，菌體組織或其釋放的毒素可刺激中性粒細胞釋放HBP，能增強機體對損傷或感染的免疫反應，促進炎性因子的釋放，加重炎癥反應[19-20]。因此，HBP水平升高，提示出現感染，可以作為一項早期感染指標應用于臨床。本研究結果顯示，感染組血漿HBP水平明顯高于非感染組，不良預后組血漿HBP水平明顯高于非不良預后組，表明HBP作為重要的致炎因子和急性期蛋白在HICH病人顱內感染病情進展中起著重要作用，提示HBP可能通過在調節炎性反應等過程中發揮作用，進而在HICH顱內感染的發生機制中承擔重要角色，但其具體作用機制仍待進一步研究。本研究Logistic回歸分析結果顯示，血漿HBP高表達是影響HICH顱內感染病人不良預后的獨立危險因素，表明HBP可能作為HICH顱內感染病人的預后預測指標，其水平升高提示病人預后不良。本研究ROC曲線分析結果顯示，血漿HBP水平預測HICH術后顱內感染病人不良預后的曲線下面積為0.775，截斷值為15.242 ng/mL，靈敏度為85.0%，特異度為61.3%，提示血漿HBP可能作為預測HICH顱內感染病人不良預后的指標，具有一定的預測價值。本研究聯合血漿DD、HBP預測HICH術后顱內感染病人不良預后的曲線下面積為0.790，靈敏度為65.0%，特異度為82.3%，表明二者聯合檢測對HICH術后顱內感染病人的預后預測價值更高。

綜上所述，HICH術后顱內感染病人血漿DD、HBP水平升高，且兩者均對HICH顱內感染病人的不良預后具有一定預測價值，且二者聯合檢測預測價值更高。但由于DD、HBP參與HICH顱內感染的作用機制尚未完全明確，仍有待進一步研究。