加味升陷湯聯合常規治療對射血分數保留型心力衰竭患者的療效

張 超,杜宗禮,李正蘭,孫月園,謝曉彤,胡雪冰,崔萌萌

(安徽省蚌埠市中醫醫院 心內科,安徽 蚌埠,233000)

《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》指南[1]按左心室射血分數(LVEF)將心力衰竭分為射血分數減低的心力衰竭(HFrEF)(LVEF<40%)、射血分數中間值的心力衰竭(HFmrEF)(LVEF 40%～<50%)以及射血分數保留型心力衰竭(HFpEF)(LVEF≥50%)。近年來,HFpEF的發病率呈逐年遞增趨勢，約占心力衰竭患者的50%[2-4]。運用辨證論治在中醫藥防治心力衰竭上有獨特優勢，中西醫結合診療可明顯改善患者癥狀、體征，提高生活質量[5-6]。作者基于“升陷利水法”構建了加味升陷湯辨證論治HFpEF，臨床療效明確，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2020年12月60例HFpEF(氣虛血瘀型)患者為研究對象，并將其隨機分為試驗組和對照組，每組30例，其中5例(試驗組3例，對照組2例)入組后未能規范服藥，且無隨訪數據，予以剔除,55例(試驗組27例，對照組28例)最終完成本研究。本研究已通過醫學倫理委員會批準。納入標準:患者符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]制定的HFpEF診斷標準[射血分數(EF)≥50%];心功能分級符合紐約心臟病協會(NYHA)分級標準Ⅱ～Ⅳ級者;參照《中藥新藥臨床研究指導原則:試行》[7]臨床辨證為氣虛血瘀證者;年齡18～85歲者;患者簽署知情同意書。排除標準:① 急性心力衰竭、急性冠狀動脈綜合征者;② 合并心肌病患者;③ 重度肺動脈高壓患者;④ 合并重度瓣膜疾病者;⑤ 腫瘤放化療相關的心臟疾病者。試驗組與對照組患者性別、年齡、病程、心功能分級比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

2組均采用西藥規范化治療，包括應用血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ACEI/ARB/ARNI)、利尿劑、β受體阻滯劑。采用單盲法將患者隨機分成2組，對照組加服安慰劑(1/10的加味升陷湯)，試驗組加服加味升陷湯，處方為黃芪18 g,知母10 g,柴胡6 g,桔梗6 g,升麻4 g,葶藶子15 g,大棗2枚，豬苓15 g,每日1劑，早晚分2次沖服。2組療程均為12周。

1.3 觀察指標

觀察2組治療前及治療12周后中醫癥狀積分、6 min步行試驗(6MWT)、N-末端腦鈉肽原(NT-ProBNP)水平的變化。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]并根據心力衰竭主癥(胸悶氣喘、水腫、心悸)及次癥(倦怠懶言、自汗、氣短)的嚴重程度將心力衰竭患者分為4級，無為0分，輕度為2分，中度為4分，重度為6分。計算中醫癥狀積分，評分越低表明癥狀越輕。

1.4 統計學方法

采用 SPSS 22.0 統計軟件進行分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗，非正態分布的計量資料以[M(P25,P75)]表示，采用Mann-WhitneyU檢驗，計數資料采用χ2檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組患者臨床基線資料比較

2組接受標準抗心力衰竭治療藥物(ACEI/ARB/ARNI、β受體阻滯劑、利尿劑)及規范中藥治療的患者臨床基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 2組患者臨床基線資料比較

2.2 2組患者治療前后中醫癥狀積分比較

治療前,2組胸悶氣喘、水腫、心悸、倦怠懶言、自汗、氣短癥狀積分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。2組治療后胸悶氣喘、水腫、心悸、倦怠懶言、自汗、氣短癥狀積分與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01);2組患者治療后中醫癥狀總積分均降低，但試驗組中醫癥狀總積分降低程度更大，差異有統計學意義(P<0.01),見表2。

表2 2組患者治療前后中醫癥狀積分比較 分

2.3 2組治療前后6MWT比較

治療前,2組患者6MWT比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,2組患者6MWT提升，且試驗組6MWT高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01),見表3。

表3 2組治療前后6MWT比較 m

2.4 2組治療前后NT-ProBNP比較

2組患者治療前后NT-ProBNP比較下降幅度均大于30%,達到了理想的治療目標。試驗組和對照組治療后NT-ProBNP與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.01)。治療后,2組患者NT-ProBNP下降，且試驗組NT-ProBNP下降幅度大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01),見表4。

表4 2組治療前后NT-ProBNP水平比較[M (P25,P75)] pg/mL

3 討 論

HFpEF是一類異質性較大的綜合征，由于發病機制不明確，大量的臨床試驗[8-9]表明,HFpEF患者采用傳統心力衰竭藥物治療均未取得理想結果。傳統中醫通過辨證論治在心力衰竭防治上發揮了獨特優勢，心力衰竭的中西醫結合診療可明顯改善患者癥狀、體征，提高患者生活質量。

HFpEF可歸于中醫的“胸痹喘證”“胸痹心水”“胸痹心力衰竭病”等范疇。以心力衰竭為基本病機，大氣虛損、臟腑功能下降為本，瘀血、水飲等病理產物為標。患病日久，大氣已下陷，胸中陽氣不足，五臟六腑的生理活動減弱，伴隨血液、津液的運行遲緩，輸布障礙，產生瘀血、水飲等病理產物[10]。治療上應著眼全局，斡旋三焦以治心，確立“升陷利水法”[11]。心肺同居上焦，心主血脈，為氣血運行之動力;肺為水之上源，通調水道，也可助心行血。

加味升陷湯為升陷湯合葶藶大棗瀉肺湯加豬苓而成。“升陷湯”出自張錫純《醫學衷中參西錄》，是益氣升陽的基礎方，由黃芪、知母、柴胡、桔梗、升麻組成。“心肺之陽，尤賴胸中大氣…… 不知升下陷之大氣，雖日服熱藥無功也。”強調溫補心肺之陽，定要配合益氣升陷藥，陽熱之氣方能上達胸中，正合“心肺同治”之意，對于臨床治療具有重要指導意義。研究[12-14]證實，升陷湯在心血管疾病中運用最廣，療效突出，尤其在慢性心力衰竭的治療上更有獨特療效，被廣泛應用于臨床。網絡藥理學研究[15]證實，對升陷湯和慢性心力衰竭的靶點進行蛋白質相互作用網絡構建，利用Metascape對關鍵靶點進行基因本體(GO)和京都基因與基因組百科全書(KEGG)富集分析發現，升陷湯具有多成分、多靶點、多途徑治療心力衰竭的功效。

“葶藶大棗瀉肺湯”由葶藶子、大棗兩味中藥組成，出自張仲景《金匱要略》:“支飲不得息，葶藶大棗瀉肺湯主之。”葶藶子強心利水，引水下行，通利膀胱，標本同治;心為君主之官，肺為相輔之官，心主血，肺主氣，肺的宣發肅降功能可助氣血運行，因此心病治肺，則君主自明。大棗甘緩補中，補脾養心，緩葶藶子性急瀉肺下降之勢，防瀉力太過，共奏瀉肺行水、下氣平喘之功。網絡藥理學通過對共同靶標進行蛋白質互作網絡(PPI)及通路富集分析，建立“藥物-成分-靶點-通路”分子網絡，篩選出活性成分異香草酸、南葶藶素A、山柰酚-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷等6個核心成分與沉默信息調節因子1(SIRT1)、白細胞介素(IL)1B、蛋白激酶B α(AKT1)、腫瘤壞死因子(TNF)有較好的結合活性，最終得出的絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、低氧誘導因子-1(HIF-1)、雷帕霉素靶體蛋白(mTOR)等信號通路具有抗心力衰竭的機制，起到了治療心力衰竭的目的[16-17]。加“豬苓”具有增強利水消腫之功，通過增加腎小球濾過量，加強心肌收縮力，增強心室心肌收縮性及泵血功能，增加冠狀動脈血流量[18-22],起到強心及改善冠狀動脈血流量的作用[23-26]。諸藥配伍，可共奏益氣升陷、活血化瘀之效，補氣而不留邪，祛邪而不傷正。

本研究結果顯示，治療后，試驗組中醫癥狀積分、6MWT均優于對照組，說明規范化西藥聯合加味升陷湯在中醫臨床癥狀及生活質量上優于對照組，提示該方促進了HFpEF患者的心功能康復。從經濟效益來說，中醫癥狀積分及6MWT指標操作相對簡單，社區診所即可實施，不僅減輕了患者經濟負擔，也緩解了大醫院門診壓力，逐步實現慢性病的規范化管理[11]。本研究2組患者NT-ProBNP水平均較治療前顯著下降(大于30%),但本研究樣本數量、觀察時間有限，尚需進一步研究。

綜上所述，加味升陷湯疏導三焦，行氣利水，調整人體臟腑和氣血功能，能有效改善HFpEF患者的臨床癥狀及心功能，是一種有效的治療方法。